小曲 发表于 2021-9-15 20:20:42

WCLC2021丨MET扩增靶向动态之Tepotinib

c-MET受体是一个跨膜酪氨酸激酶,当其与配体肝细胞生长因子(HGF)结合后活化,导致下游信号通路激活,进而诱导细胞运动、分裂、血管生成和其他功能等。
MET基因14号外显子突变与一些癌症的发生相关,MET基因14号外显子突变可以导致MET受体第47号氨基酸位点跳跃,这一变异将导致c-Cbl结合蛋白的缺失。
c-MET过表达并与HGF结合,进而导致MET信号通路异常活化,诱导细胞分裂和转移。鉴于c-MET蛋白可以调节细胞分裂,因而是抗肿瘤药物研发的重要靶点。
目前已有的MET- TKI TYPE I型主要有四款,分别是病友们熟悉的卡马替尼(inc280)、克唑替尼,刚上市的赛沃替尼(沃利替尼)、不太熟悉的TEPOTINIB(特泊替尼)。

MET- TKI TYPE I型:

MET基因异常改变可见于两种情况,一种是由原发(初级)MET基因驱动改变,也就是肿瘤的发生仅仅依赖于MET信号通路的异常激活,另一种则为继发(次级)MET基因异常改变驱动型,即肿瘤的生长依赖于MET基因和另一种驱动基因(如EGFR突变)同时发生改变,而MET的异常为另一驱动基因突变的下游事件,此时MET基因的次级激活可以是自发的也可以是上游基因靶向药物(如EGFR TKI)诱导所致。如EGFR突变的患者,无论选择一线或二线使用三代EGFR-TKI,c-MET突变耐药机制都占据更多的比例。
Tepotinib作为全球首个获批的高度选择性的MET抑制剂,中国患者因可及性与费用问题对之较为陌生。本篇内容以Tepotinib近期在MET扩增的临床进展为主,与大家分享NSCLC中MET扩增的探索方向和结果。

Tepotinib与MET扩增—— INSIGHT

INSIGHT是一项开放标签、1b/2期、多中心、随机研究,研究者在 EGFR突变、MET过表达或MET扩增且对一代EGFR TKI抑制剂获得性耐药的NSCLC患者中评价了Tepotinib联合吉非替尼的疗效和安全性。总共纳入了来自6个亚洲国家中心的晚期或转移性NSCLC成人患者。

入组标准为:1、晚期或转移性非小细胞肺癌
2、MET蛋白过表达(IHC2+/3+)或/和FISH检测下MET扩增,MET GCN≥5或MET/CEP7≥2
3、ECOG PS 0或1

只有IB阶段:由于依从性或毒性先前使用吉非替尼失败,允许在吉非替尼之前或之后接受其他EGFR TKI。

只有II期阶段:既往接受一代/二代EGFR TKI耐药活化的EGFR突变(除T790M)在IB期(N=18),患者口服Tepotinib 300 mg或500 mg加吉非替尼250 mg,每日一次。在II期研究(N=55)中,EGFR突变、T790M阴性NSCLC MET过表达或MET扩增的患者以推荐的2期剂量随机分配至Tepotinib加吉非替尼组或标准含铂双药化疗组。主要终点是研究者评估的无进展生存期, 次要终点包括总生存期和安全性。

在随访时间超过18个月后(截止2018年12月12日),观察到一些特定组别患者接受联合治疗后取得了显著获益。
在总体人群中,Tepotinib+吉非替尼对比化疗组的中位无进展生存期(PFS)分别为4.9个月和4.4个月;在MET IHC3+的患者中,两组的中位PFS分别为8.3个月和4.4个月;MET扩增的患者中,两组的中位PFS分别为16.6个月和4.2个月;
ORR方面,Tepotinib+吉非替尼组显示出较大的获益:在总体人群中,两组的比值比(odds ratio,OR)为1.99(95%CI:0.56~6.87);
MET IHC3+的患者中,OR为4.33(95%CI:1.03~18.33);MET扩增的患者中,OR为2.67(95%CI:0.37~19.56)。

OS对比显示出相似的趋势:在总体人群中,Tepotinib+吉非替尼组对比化疗组,中位OS分别为17.3个月和18.7个月(HR=0.69);MET IHC3+患者中,两组中位OS分别为37.3个月和17.9个月(HR=0.33);MET扩增患者中,中位OS分别为37.3和13.1个月(HR=0.08)。

在特定NSCLC患者中,EGFR TKI联合c-MET抑制剂显示出有前景的疗效。在总体人群中,Tepotinib+吉非替尼对比化疗,显示出相似的ORR和OS。然而,在MET过表达或MET扩增的患者中,接受联合方案治疗的患者对比接受化疗的患者,显示出显著更优的PFS、ORR和OS。PFS和OS的大幅度改善主要见于MET扩增的患者;MET过表达的患者表现出最大的ORR获益。
一句话概括:对于一代EGFR TKI耐药后MET扩增或MET IHC3+的患者,接受易瑞沙联合Tepotinib的方案治疗对比化疗,可以显著改善PFS和OS。
基于这一研究结果,且随着奥希替尼步入一线EGFR TKI的大军中,开展了一项Ⅱ期、开放的INSIGHT 2研究,在第一代至第三代EGFR TKI耐药的患者中,评估Tepotinib联合奥希替尼治疗的疗效和安全性。
Tepotinib与MET扩增—— INSIGHT 2

三代EGFR-TKI奥希替尼一线治疗耐药的患者中MET扩增的发生率为7-15%(小于二线使用奥希替尼耐药后的发生率),MET抑制剂与奥希替尼联合有可能克服MET相关的奥希替尼耐药。


INSIGHT 2(NCT03940703)是一项全球、开放性、II期研究,于2019年9月启动,在2020年4月进行方案修订。该研究招募对一线奥希替尼获得性耐药的MET扩增的晚期/转移性NSCLC患者,允许基于当地FISH检测入组,同时等待中心实验室确认MET扩增。
入组患者使用Tepotinib 500 mg每日一次+奥希替尼80 mg每日一次,研究总计划入组120例患者。旨在评估Tepotinib联合奥希替尼在因MET扩增而对一线奥希替尼获得性耐药的晚期/转移性EGFR突变NSCLC患者中的疗效。

在随访中,Tepotinib的副作用和其他MET TKI的兄弟们大致相同,主要集中表现在肝毒性、间质性肺炎、外周水肿、肾毒性等方面,并未有4级以上的副作用反馈。
INSIGHT 2研究目前仍在继续中,但已经观察到不俗的随访结果,因MET扩增而对奥希替尼获得性耐药的晚期/转移性EGFR突变NSCLC患者中的疗效值得我们期待,希望在相对熟悉的卡马替尼、克唑替尼、赛沃替尼后,Tepotinib这位老将能早日进入国内。
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