EGFR耐药后，免疫治疗效果如何？
作者：淼淼
表皮生长因子受体（EGFR）基因突变依旧是目前晚期非小细胞肺癌患者最常见的驱动基因突变类型。而酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKIs）目前也依然是EGFR突变患者的一、二线标准治疗药物。显著延长了这部分患者的无进展生存期以及总生存期。
但是，接受一、二代EGFR TKIs治疗的这部分晚期NSCLC患者多数会在治疗后的8个月-13个月发生耐药。而一代、二代EGFR-TKIs耐药群体中除去有半数的患者会出现继发EGFR T790M突变，后续可接受三代EGFRTKIs治疗；另外还有一些患者，由于MET扩增而产生耐药，还有后续方案接受治疗。
而对于那些一代、二代EGFR-TKIs治疗进展后未出现EGFR T790M突变以及没有后续靶向药可吃患者来说，耐药依旧是抗癌路上最大的难题。
近年来，免疫治疗成为继手术、化疗、放疗、靶向治疗之后的第五大治疗手段，尤其是其中的免疫检查点抑制剂（ICIs）更是为许多驱动基因阴性的患者带来获益。
为了能够解决EGFR靶向耐药的问题，众多科学家也做出许多与ICIs相关治疗策略的探索。那么都有哪些探索，各种治疗方案的效果如何？今天我们就为大家一一罗列。
ICIs单药治疗整体效果不佳
可以说，在EGFR TKIs耐药后，单独使用免疫抑制剂的效果并不理想。
在CheckMate 057研究中，二线单独使用纳武利尤单抗（O药）的患者对比多西他赛化疗患者并无生存获益。而另一个Ⅱ期临床WJOG8515L研究中，在EGFR TKIs耐药后人群中，O药组的中位无进展生存期和总生存期分别为1.7个月和20.7个月，而化疗组的中位无进展生存期和中位总生存期分别为5.6个月和19.9个月。同样没有显著优势。
不只是O药，像一线治疗能够取得优异表现的PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药），在EGFR TKIs耐药后单独作为二线用药同样无法获得优势。
不过单药治疗也并不是前途一片昏暗，至少PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（I药），在ATLANTIC研究中显示EGFR/ALK 阳性PD-L1表达＞25%的患者三线接受度伐利尤单抗单药治疗有效率约12.2%，EGFR阳性且TPS≥25%亚组的中位总生存期为16.1个月，似乎让我们看到了一丝曙光。
ICIs联合EGFR TKIs 不仅不能增加疗效，反而显著增加了毒副作用
既然单用免疫抑制剂不能发挥良好效果，之前的EGFR TKIs又曾经有用，那么将两种药物用在一起是不是能够解决耐药的问题？
其实不少研究人员做出过这种设想，并且进行了试验探索，结果却令人大跌眼镜。
在CheckMate 012研究中，O药联合厄洛替尼二线治疗EGFR突变晚期患者。20例EGFR-TK Is经治患者中只有3位达到了客观缓解，中位无进展生存期和中位总生存期仅分别为5.1个月和18.7个月。
不仅如此，在这次研究中所有入组患者都出现了治疗相关不良反应，5例患者出现3级不良反应，其中2例因不良反应停药。
而在另一项研究中，奥希替尼联合度伐利尤单抗的治疗组间质性肺炎的发生率高达38%，远高于单药间质性肺炎的发生率。正因如此，出于安全性考虑，该研究的后期Ⅲ期随机对照研究提前关组。
ICIs联合化疗或许可以考虑，且不良反应与化疗相似
其实根据以往的探索发现化疗药物具有免疫调剂作用，可以改善抑制性肿瘤微环境状态。在肿瘤微环境中，效应T细胞实现化疗药物增效。在理论上，免疫治疗联合化疗可以起到协同抗肿瘤的目的。
而就在近期，一项回顾性研究分析了分析2015-2021年间接受EGFR-TKIs治疗后进展的EGFR敏感突变型非小细胞肺癌患者的临床资料。本试验评估了疗效结局(包括总缓解率、无进展生存期和总生存期)，并与接受铂类双药化疗的患者进行了比较。
在869例患者中，有82例患者接受帕博利珠单抗联合化疗，82名患者接受单纯化疗。
接受帕博利珠单抗联合化疗的患者的中位无进展生存期显著超过单纯化疗的患者，达到了6.7个月vs4.2个月，延长了2.5个月。
不只是无进展生存期，接受帕博利珠单抗联合化疗的患者总生存期也得到了明显改善（26.7个月vs13.4个月），直接翻了一番。
此外，接受帕博利珠单抗联合化疗的患者的总缓解率高于单纯化疗治疗的患者(34.1%vs20.7%)。
关于不良反应，在82例帕博利珠单抗联合化疗患者中，有6例(7.3%)发生了3 - 4级免疫相关不良事件，其中包括2例肺炎、2例转氨酶升高、1例皮疹和1例腹泻。在停止免疫治疗和接受皮质类固醇治疗后，所有3 ~ 4级不良反应均消退至1级或完全消退。
ICIs联合化疗和抗血管生成治疗值得期待，带来希望
抗血管生成药物不仅可发挥抗血管生成的作用，还可减少VEGF介导肿瘤微环境的抑制性免疫作用，从而促进肿瘤组织中T细胞的浸润，增强免疫治疗的疗效。因此，两者的联合阻断具有累加或协同的抗肿瘤作用。
IMpower150研究发现在ICIs联合组中，回顾EGFR/ALK+这部分人群，最终可以得到一定程度的获益。
亚组分析更是发现，在既往接受了EGFR TKIs治疗的患者中，采用四药联合方案阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及卡铂、紫杉醇治疗组和不使用阿替利珠单抗组的中位总生存期分别为27.8个月和18.1个月。这提示在化疗＋贝伐珠单抗的标准治疗上联合阿替利珠单抗在EGFT TKIs耐药后的患者中有明显获益趋势。
四药联合模式：ICIs＋含铂双药化疗＋抗血管生成治疗
基于这项结果，其他ICIs联合化疗或联合抗血管生成药物的临床研究如KEYNOTE-789研究及CheckMate 722研究等已经陆续开展，都在探索EGFR-TKIs治疗进展后NSCLC患者接受ICIs联合治疗的获益方案。
EGFR-TKIs 的耐药机制十分复杂，因此，确定患者具体的耐药机制、给予个体化治疗方案极为必要。随着PD-1/PD-L1 抑制剂等免疫检查点抑制剂进入临床，EGFR耐药后的非小细胞肺癌患者有了新的希望，虽然此前的探索略有坎坷，但联合用药似乎能为我们带来明显获益。
其实不只是免疫检查点抑制剂的探索，关于EGFR突变耐药后的研究还有很多，像新一代EGFR TKIs、单克隆抗体或多靶点抑制剂，都是我们值得期待的方向。所以说耐药固然会让人郁闷，但也不必过于低落，崭新的治疗方案即将到来，心怀希望才能将肿瘤斩于脚下。
参考文献陈然,江昌,马丽,张树才.EGFR突变NSCLC患者TKIs耐药后ICIs治疗进展.中国肺癌杂志,2022,25(8):601-608Piotrowska Z, Sequist LV. Epidermal growth factor receptor-mutant lung cancer: new dr ugs, new resistance mechanisms, and f uture treatment options. Cancer J, 2015, 21(5): 371-377. doi: 10.1097/PPO.0000000000000147张哲,王启鸣.EGFR突变晚期非小细胞肺癌靶向治疗耐药后免疫治疗的新探索.医学研究生学报,2022,35(11):1121-1125Minjiang Chen , et al., Comparison of Chemotherapy Plus Pembrolizumab Versus Chemotherapy Alone in EGFR-Mutant Non-small Cell Lung Cancer Patients, Clinical Lung Cancer (2022)曾怡馨,王晓,王澍,於曼,甘宗捷.EGFR-TKIs在NSCLC中的耐药机制及治疗策略研究进展.肿瘤药学,2022,12(2):161-166
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