ASCO速递丨术后奥希替尼辅助治疗提高5年生存率，术后去化...
作者：seacat
可手术的EGFR突变非小细胞肺癌术后辅助靶向治疗已经进入临床，奥希替尼是其中防复发效果最显著的。不过总生存期是判断疗效的金标准，先前一些靶向辅助治疗研究未能证明靶向药可改善总生存期，奥希替尼能否达到总生存期金标准呢？
今年ASCO大会报道了奥希替尼辅助治疗的总生存期数据，显示奥希替尼辅助治疗的5年生存率相比安慰剂显著提高，5年死亡风险降低51%！此外不论是否接受辅助化疗，奥希替尼辅助治疗均能显著改善5年生存率。
辅助化疗疗效有限，辅助吉非替尼不能改善总生存期
对于可手术的非小细胞肺癌患者而言，手术是最主要的治疗方式，但是人们发现手术后不少患者依然会复发，原因可能是手术无法切除肉眼不可见的微小转移病灶，因此手术后患者需要继续治疗，这就是辅助治疗。
辅助治疗的作用，首先就是彻底清除残余病灶，实现治愈，这对应着5年无瘤生存率（DFS）提升；如果无法彻底清除残余病灶，那也应该要抑制这些病灶，延缓复发，实现患者总生存期的延长，提高5年总生存率(OS)。
非小细胞肺癌传统的辅助治疗手段是化疗，通常疾病分期越晚，辅助化疗的获益越大。目前各大指南对于IA期均不推荐辅助治疗，对于IB期只有高复发风险患者考虑辅助治疗，而IIA/B期和IIIA期则推荐含铂化疗作为辅助治疗。然而辅助化疗的疗效仍不理想，IB期患者，5年复发率45%，II期患者62%，而III期患者5年复发率高达76%！
EGFR靶向药对EGFR突变非小细胞肺癌疗效显著，辅助EGFR靶向治疗已经逐渐走进临床，可以显著延缓EGFR突变患者的术后复发，但辅助EGFR靶向治疗能否延长患者总生存期呢？吉非替尼辅助治疗的III期研究ADJUVANT结果显示虽然吉非替尼延长了DFS，但停药后患者复发增多，3年和5年DFS率差异不明显，最终吉非替尼和安慰剂组的总生存期无统计学差异。
奥希替尼是第三代EGFR靶向药，可以克制一代、二代EGFR靶向药的主要耐药突变T790M，而且对脑转移的控制优于第一代靶向药。奥希替尼辅助治疗III期 研究ADAURA显示3年奥希替尼辅助治疗具有压倒性优势，ADAURA研究提早揭盲，2020年ASCO虚拟大会报道的数据显示奥希替尼组在总体人群中，相比安慰剂，将复发风险降低了79%，而在II/IIIA期人群中，奥希替尼辅助治疗更将复发风险降低了83%！目前奥希替尼组的中位DFS仍未达到，而II/IIIA期人群安慰剂组的中位DFS在20.4个月，与ADJUVANT研究相近。
奥希替尼降低复发风险的疗效强劲，但是DFS的压倒性优势能否转化为OS获益呢？
奥希替尼辅助治疗实锤提高5年生存率
今年ASCO大会重磅摘要专场（LBA）报道了ADAURA研究的OS结果，研究结果同时于权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表。
ADAURA研究的OS结果显示Ⅱ-ⅢA期非小细胞肺癌患者接受奥希替尼辅助治疗的5年OS率达到了85%，显著优于安慰剂组的73%；而总人群（ⅠB-ⅢA期）的5年OS率为88%，优于安慰剂组的78%，充分证实DFS获益可以转化为OS获益，也就是说奥希替尼可以达到治愈的效果而不仅仅是延缓复发或进展。
图一 A为Ⅱ-ⅢA期患者OS曲线，B为ⅠB-ⅢA期患者OS曲线，红色为奥希替尼组，蓝色为安慰剂组
亚组分析显示，不论年龄、性别、是否吸烟、种族、疾病分期、EGFR突变类型、是否接受辅助化疗，奥希替尼均显示出一致的OS获益。不论是总体人群还是亚组人群的奥希替尼组OS曲线在3年后（奥希替尼辅助治疗3年）依然与安慰剂组明显分开，而且逐渐走平，呈现平台化，提示奥希替尼的DFS转化为长期生存获益。
图二 亚组分析，数据点偏左代表奥希替尼获益
图三 不同疾病分期患者的OS曲线，红色为奥希替尼组，蓝色为安慰剂组，A为IB期、B为II期，C为IIIA期
EGFR突变非小细胞肺癌辅助治疗“去化疗”有望
ADAURA研究设计是患者完成辅助化疗后再入组，但辅助化疗不是强制要求，因此有不少入组患者因医生决定或患者意愿而未接受化疗。那么未接受辅助化疗的患者，只接受奥希替尼辅助治疗能否有生存获益呢？
ADAURA研究既往曾报道过无论患者是否接受过辅助化疗，奥希替尼组2年DFS均为89%；在本次发表的亚组数据中，接受和未接受辅助化疗患者的5年生存率相似，分别为87%和88%，较安慰剂组提高10%左右，为EGFR突变患者辅助治疗去化疗提供了证据。当然ADAURA研究中未接受辅助化疗的患者有什么样的特征，有待研究。
图四 A为接受辅助化疗患者的OS曲线，B为未接受辅助化疗患者的OS曲线，红色为奥希替尼组，蓝色为安慰剂组
复发后奥希替尼治疗是否有效？
中位至首次后续治疗或死亡时间奥希替尼组仍未达到，在第5年时70%的奥希替尼组患者未开始后续治疗或死亡，而安慰剂组中位至首次后续治疗或死亡时间为34.7个月。上述数据提示经过3年奥希替尼辅助治疗后，在第5年时大部分患者未接受治疗也没有复发或死亡，奥希替尼辅助治疗不仅延缓复发而且治愈了患者。
图五 未接受首次后续治疗或死亡曲线 ，红色为奥希替尼组，蓝色为安慰剂组，可见3年后奥希替尼组的曲线仍然与安慰剂组明显分开而且逐渐走平，大部分患者停奥希替尼后未接受治疗。
奥希替尼组和安慰剂组分别有22%和54%的患者接受后续抗肿瘤治疗，最常用的首个后续治疗方案为EGFR 靶向治疗（超过75%）且以奥希替尼较多（超过40%）。安慰剂组后续接受奥希替尼仍无法改善OS的劣势，提示术后接受辅助奥希替尼治疗优于复发后再接受奥希替尼治疗。不过奥希替尼组复发后接受奥希替尼疗效如何呢？本次大会上并无公布，期待以后有相关数据公布。
辅助靶向治疗长期毒性不应忽视
是药三分毒，即使靶向药奥希替尼也有相关不良反应，而服用奥希替尼长达3年的安全性如何呢？
本次大会公布的更新数据显示，奥希替尼安全性与先前报告的一致，3级以上药物相关不良反应发生率：奥希替尼组为11%，而安慰剂组为2%。严重的药物相关不良反应发生率：奥希替尼组为3%，安慰剂组为1%。药物相关不良反应导致治疗终止的比例：奥希替尼组为10%，安慰剂组为1%。两组均无药物相关死亡。奥希替尼耐受性好是相对的，相比安慰剂仍然有不少不良反应，应注意不良反应管理，维护患者生活质量。
三种值得注意的不良反应，心脏相关不良反应、QT间期延长、间质性肺病，奥希替尼组的发生率均高于安慰剂组，不过总体发生率仍较低（低于10%）。
图六 奥希替尼组（左）和安慰剂组（右），不同级别心脏相关不良反应、QT间期延长、间质性肺病发生率
总结
ADAURA研究的OS结果实锤奥希替尼辅助治疗可显著提高患者5年生存率，各亚组OS获益一致，奥希替尼停药后2年依然能降低患者复发率，提示奥希替尼辅助治疗可治愈患者。无论是否接受辅助化疗，奥希替尼均能提高患者5年生存率，为EGFR突变患者辅助治疗“去化疗”提供了证据。当然相比于安慰剂，奥希替尼有一定的不良反应，需要注意检测和管理，保证患者完成辅助治疗。
参考文献 Masahiro Tsuboi, M.D., Roy S. Herbst, M.D., Ph.D.et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. June 4, 2023,NEJM.DOI: 10.1056/NEJMoa2304594
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