转：换发生机 —— 中国晚期肾癌靶向治疗新选择
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飞尼妥®上市会视频（MCC号：AFI130704043）
2013年6月22日，北京国贸大厦3期，哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）抑制剂依维莫司（飞尼妥®）上市会隆重举行。泌尿外科专家那彦群教授，肿瘤内科专家秦叔逵教授、郭军教授，法国埃斯库德尔（Bernard Escudier）教授，美国休曼塔（Pal Sumanta）教授，及诺华公司侯静兰女士、钱江先生一同启动了依维莫司中国“传奇”之旅。
依维莫司中国上市启动仪式
那彦群教授在致辞中说，靶向治疗药物的应用改善了晚期肾癌患者的生存期和生活质量，依维莫司的上市为肾癌患者带来了新福音。秦叔逵教授指出，PI3K/AKT/mTOR是细胞中非常重要的通路，在很多肿瘤中存在传导异常，以依维莫司为代表的mTOR抑制剂具有抑制肿瘤细胞生长与增殖、抑制肿瘤营养代谢和抗血管生成的3重抗肿瘤作用，其上市结束了晚期肾癌酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败后无药可用的局面，为临床医生提供了新的武器，使更多患者“换”发生机。更多的国内外专家们共同探讨了全球及中国晚期肾癌治疗的现状、未来与挑战以及依维莫司国内外临床研究的证据，并就其临床应用的典型病例进行了讨论。
全球晚期肾癌治疗现状与未来
讲者：法国古斯塔夫-鲁西研究所BernardEscudier教授
法国古斯塔夫-鲁西研究所BernardEscudier教授做报告
mRCC一线治疗的现状
美国国家综合癌症网络（NCCN）肾癌指南目前对转移性肾细胞癌（mRCC）推荐的一线治疗方案为：MSKCC风险分级为低危和中危的患者，主要推荐舒尼替尼、贝伐珠单抗+α干扰素和帕唑帕尼；MSKCC风险分级为高危者，主要推荐mTOR抑制剂替西罗莫司（temsirolimus）。
COMPARZ研究在mRCC初治患者中比较了舒尼替尼和帕唑帕尼的疗效，结果显示，无论是无进展生存（PFS）、总生存（OS），还是客观缓解率，两种药物均无显著差异。交叉对照比较舒尼替尼和帕唑帕尼的PISCES研究则显示，mRCC患者多数更乐于使用帕唑帕尼，而非舒尼替尼（70%对22%），并且接受帕唑帕尼治疗者不良反应发生率较低，且较少患者降低剂量和中断治疗。由此可见，帕唑帕尼的有效性不劣于舒尼替尼，但安全性更优。
mRCC二线治疗现状
一线治疗失败的mRCC患者，二线治疗应采用哪些药物？NCCN指南推荐，细胞因子治疗失败的患者，二线治疗主要推荐索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼和阿昔替尼；TKI治疗失败的患者，二线治疗主要推荐依维莫司和阿昔替尼。
阿昔替尼与索拉非尼二线治疗转移性肾癌随机对照Ⅲ期临床研究（AXIS研究）表明，二线阿昔替尼对索拉非尼的PFS获益主要见于细胞因子治疗失败组（12.1个月对6.5个月），在舒尼替尼治疗失败后二线阿昔替尼或索拉非尼治疗的PFS分别仅为4.8个月和3.4个月，提示既往TKI-TKI序贯疗法的临床获益有限。依维莫司联合最佳支持治疗与安慰剂联合最佳支持治疗用于TKI治疗失败转移性肾透明细胞癌的Ⅲ期临床研究（RECORD-1研究）则奠定了依维莫司在TKI治疗失败患者后续治疗中的地位，研究结果显示，既往使用1种或2种TKI治疗失败后，使用依维莫司均可显著改善晚期肾癌患者PFS（5.4个月、4.0个月对安慰剂组1.9个月），且TKI治疗失败后，越早使用依维莫司，患者疗效越好。
采用依维莫司二线治疗不仅具有很好的疗效，还可以为后续三线TKI治疗赢得机会，使TKI-mTOR-TKI治疗模式得以建立。对此，在对RECORD-1研究后接受血管内皮生长因子受体（VEGFr）-TKI治疗患者的分析显示，依维莫司二线治疗失败后三线治疗使用索拉非尼、舒尼替尼、多维替尼的中位PFS分别为5.3、8.0和12.0个月。由此表明，依维莫司二线治疗可能使一线的TKI治疗获得“复敏”机会，使三线TKI治疗成为可能。
mRCC治疗的未来展望
开发更有效、选择性更强的TKI是mRCC治疗的未来发展方向。Ⅲ期临床研究TIVO-1评估了tivozanib与索拉非尼一线治疗的疗效，在总体人群中，tivozanib组的中位PFS（11.9个月）长于索拉非尼组（9.1个月）。AGILE1051研究则评估了阿昔替尼与索拉非尼一线治疗的疗效，结果显示，阿昔替尼一线治疗者具有更长的PFS（10.1个月对6.5个月）。随着更多相关研究结果的发表，mRCC一线治疗指南有望在未来发生改变。
还有众多新型靶向药物正在研发中，如新一代mTOR、PI3K/AKT信号通路抑制剂、成纤维细胞生长因子（FGF）抑制剂、cMET抑制剂、蛋白酶抑制剂等。靶向FGF受体的多维替尼通过早期抗VEGFR2治疗应答，晚期抗VEGFR2治疗逃逸起到抗肿瘤作用，其Ⅲ期临床研究结果即将发布。这些新药的出现将为未来mRCC的治疗提供更多新选择。
中国晚期肾癌治疗模式与挑战
讲者：复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授
复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授做报告
一线治疗
在中国，最新版中华医学会泌尿外科分会（CUA）肾癌诊治指南推荐mRCC一线治疗药物主要为舒尼替尼和索拉非尼，也可选择大剂量白介素2（IL-2）。
对于大剂量IL-2，多项研究已显示其反应率和缓解率相对较低，且安全性问题较严重。目前研究所示，对大剂量IL-2反应率较高的患者仅包括T细胞受体zeta链正常表达、透明细胞癌（尤其是透明细胞呈泡样征）和CAIX表达>85%的患者。
由北美和欧洲等国101个研究中心参与的全球Ⅲ期临床研究以及我国的Ⅳ期临床研究分别评估了舒尼替尼一线治疗mRCC的疗效。结果显示，有效性方面，中国研究的患者中位PFS为14.2个月，OS为30.7个月；全球研究则分别为11.0个月和26.4个月。安全性方面，中国患者使用舒尼替尼治疗发生率较高的副作用为手足综合征（64%）、高血压（38%）；相应副作用发生率在全球研究中为20%和24%。这提示，中国患者使用舒尼替尼可能比欧美患者疗效更好，但不良事件发生率较高。
对于索拉非尼一线治疗的研究，有效性方面，中国和全球研究结果中位PFS分别为15个月和5.7个月，临床获益率分别为87.8%和79.4%；安全性方面，两研究中手足综合征发生率分别为52%和59.8%，高血压发生率分别为15%和22.7%。这提示，中国患者使用索拉非尼疗效可能好于欧美患者，但手足综合征发生率仍较高。
细胞因子治疗失败后的二线治疗
舒尼替尼二线治疗的Ⅱ期临床研究显示，患者中位PFS为8.8个月。评估索拉非尼二线治疗的TARGET研究中，患者中位PFS为5.5个月。阿昔替尼与索拉非尼的比较研究则显示，阿昔替尼组中位PFS更长（12.1个月对6.5个月），说明阿昔替尼可能更适合用在一线细胞因子治疗失败后的二线治疗。
评估依维莫司二线治疗的RECORD-4全球研究正在进行，该研究中也包含了部分细胞因子治疗失败的患者。RECORD-4研究入组的中国肾癌患者人数占全球患者的一半以上，这是中国医生对全球靶向治疗的巨大贡献，该研究结果将对中国肾癌患者二线用药选择提供重要的依据，值得期待。
TKI治疗失败后的二线治疗
TKI一线治疗可使mRCC患者获益，但多数患者会在1年内发生疾病进展，需要进行二线治疗。对于TKI一线治疗失败后二线治疗的选择，最新版CUA肾癌诊治指南推荐索拉非尼或舒尼替尼（推荐级别为2A类），其他选择为IFN-α、IL-2和进入临床研究。
一线TKI治疗失败后继续选用TKI治疗效果如何？AXIS、SWITCH等研究显示，TKI-TKI治疗模式疗效有限，且可导致较严重的毒性累积。AXIS研究中，TKI一线治疗失败后采用索拉非尼二线治疗，PFS仅为3.4个月，手足综合征发生率高达51%。SWITCH研究中，索拉非尼-舒尼替尼或舒尼替尼-索拉非尼序贯治疗的总体不良事件发生率均达85%以上，其中3/4级严重不良事件发生率高达38%~47.5%。
在中国现有CUA肾癌指南中，尚无TKI治疗失败后二线治疗的1类推荐药物。作为目前唯一的口服mTOR抑制剂，依维莫司被欧美3大权威指南[欧洲泌尿外科学会（EAU）、NCCN、欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）指南]及亚洲3大权威指南（NCCN中文版、日本泌尿外科学会指南、NCCN亚洲共识）一致的以1类证据（或唯一证据）推荐为TKI治疗失败后晚期肾癌的二线治疗选择。依维莫司在中国的上市将填补中国CUA指南对TKI治疗失败后二线治疗药物1类推荐的空白，将为中国肾癌患者带来更多获益。
晚期肾癌序贯治疗：TKI-mTOR-TKI模式
讲者：美国希望城综合癌症中心PalSumanta教授
美国希望城综合癌症中心PalSumanta教授做报告
TKI-TKI、TKI-mTOR，哪个更佳？
AXIS研究纳入患者中有54%既往使用TKI，按照既往治疗分层分析显示，舒尼替尼治疗失败的患者接受阿昔替尼或索拉非尼治疗，PFS分别为4.8个月和3.4个月；不良反应方面，索拉非尼组手足综合征发生率达51%，阿昔替尼组高血压发生率为40%，两组腹泻发生率均超过50%。由此可见，TKI-TKI模式疗效有限且存在毒性累积。SWITCH研究对舒尼替尼-索拉非尼和索拉非尼-舒尼替尼序贯治疗进行评估，中期分析同样显示，两种序贯治疗的总体和严重不良反应发生率均较高。
大量TKI-mTOR序贯治疗的前瞻性研究（如RECORD-1、REACT、CHANGE等）均显示，既往TKI治疗失败的患者，采用mTOR抑制剂依维莫司治疗获益显著。Chen等在舒尼替尼治疗失败的患者中比较了依维莫司、索拉非尼、替西罗莫司二线治疗的疗效，多因素分析显示，依维莫司治疗失败的风险低于索拉非尼。在2012年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布的一项评估二线靶向治疗疗效的研究也显示，与索拉非尼相比，依维莫司治疗可获得更长的OS（18.6个月对13.1个月，P=0.0469）。北美对纳入2100名患者的多项序贯靶向治疗研究的回顾性分析结果也显示，接受二线依维莫司治疗者可以获得更长的OS：从舒尼替尼转为依维莫司治疗，中位OS最长，为43.3个月（表2）。以上3项研究结果说明，TKI-mTOR序贯治疗的数据可能好于TKI-TKI模式。
TKI-mTOR-TKI序贯治疗证据确凿
美国三线治疗回顾性研究显示，多数医生倾向于将VEGFrTKI-mTOR-VEGFrTKI作为理想的序贯治疗方案。这主要归因于TKI-mTOR-TKI序贯疗法已积累了确凿的临床研究证据（表3）。并且无论一线TKI与三线TKI是否相同，三线治疗都有效，mTOR抑制剂依维莫司的二线治疗可使一线TKI治疗获得“复敏”机会，使三线TKI治疗成为可能。其三线治疗的总体疗效为：累计中位PFS为21.9~33.4个月，累计中位OS为29.1~38.7个月。交替使用作用机制不同的TKI和mTOR抑制剂有利于调整肿瘤的微环境，且两者毒性特征的不同可减少类效应毒性的持续时间和严重性。
对于TKI-mTOR-TKI模式中三线治疗选择，口服FGFrTKI多维替尼在Ⅱ期临床研究中已显示很好疗效：既往接受VEGFrTKI-mTOR治疗者使用多维替尼，中位PFS为5.45个月，中位OS为11.8个月，常见3级不良反应为虚弱、疲乏和腹泻，且发生率较低。VEGFrTKI-mTOR治疗失败后，三线多维替尼与索拉非尼头对头Ⅲ期临床研究结果将在今年9月举行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布。相信在不久的将来，多维替尼将引领VEGFrTKI-mTOR-FGFrTKI序贯治疗新模式。
总之，TKI-mTOR序贯治疗的有效性数据可能好于TKI-TKI序贯治疗，且安全性不存在TKI-TKI序贯疗法的毒性累积问题；VEGFrTKI-mTOR-VEGFrTKI序贯治疗证据确凿，无论一线TKI与三线TKI是否相同，二线mTOR抑制剂的治疗都可使三线TKI“复敏”。多维替尼是一种很有前景的FGFrTKI，可能引领VEGFrTKI-mTOR-FGFrTKI序贯治疗新选择。（文航）
一个月一万五呀 已经买了0.5克了，准备试一下。 我父亲以前服用索坦，效果不好。不知道依维莫司，现在可以用吗？ 试一试吧 飞尼妥，索坦，多吉美，您怎么换着用，各服多长，我是索坦耐药后，吃飞尼妥18天后，听信肿瘤内科医生的话，化疗，结果肺部感染，现在不知何去何从，望帮忙 smile 发表于 2014-1-13 11:01
飞尼妥，索坦，多吉美，您怎么换着用，各服多长，我是索坦耐药后，吃飞尼妥18天后，听信肿瘤内科医生的话， ...
肺转移肾癌患者服用依维莫司要特别小心间质性肺炎，所以一般依维莫司我只服用1-2个月，情况不对立马换药，阿西替尼和索坦是主力药，依维莫司和184是不同靶点的穿插间隔使用，我现在服用是索坦一月，依维莫司一月，阿西替尼7毫克一月，然后再依维莫司一月，接着索坦一月后看影像检查结果，具体可以看我的帖子，希望可以帮上你，好运！！！ 一个月一万五？这个比索坦便宜？ 依维莫司我手上有2个月。现在不吃了。需要吃的话，可以联系我。超低价转让。 顶一个。。依维莫斯，，是不是该弄点来备着，有效期是多少？
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