肿瘤标志物——帮助寻找肿瘤的蛛丝马迹(zhuan)
浙江省肿瘤研究所 许沈华肿瘤的早期发现、早期诊断、早期治疗是患者获得长期生存的最主要途径。以肝癌为例，肿瘤直径<2cm，5年生存率几乎100%；直径每增加1cm，5年生存率下降20%。
肿瘤诊断三大支柱是图像诊断（包括B超、CT、核磁共振）、化学诊断（血清学和免疫学）及细胞学和组织学诊断，而后两者均以肿瘤标志物为主要或辅助观察指标。因此，肿瘤标志物可帮助寻找肿瘤的蛛丝马迹。
肿瘤标志物是指由肿瘤细胞分泌或脱落到血液或其他体液或组织中，或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到血液或体液或组织中而含量明显高于正常参考值的一类生物活性物质。
肿瘤标志物在肿瘤诊断，检测肿瘤复发与转移，判断疗效和预后以及人群普查等方面有较广泛应用。由于各肿瘤标志物有组织特异性，在同一肿瘤可以出现几种肿瘤标志物，又可在不同肿瘤出现同一种肿瘤标志物，因此提出了多种肿瘤标志物联合监测的必要性。根据不同肿瘤和不同肿瘤标志物的特性，适时、适当选择特定肿瘤标志物非常重要。肿瘤标志物并非联合越多越好，应以最少的联合达到最佳的效果，下面列举常见肿瘤的一些肿瘤标志物最佳检测组合。
1．肺癌：
CEA对肺腺癌较为敏感，30%～70%晚期肺癌患者血清中有异常高水平的CEA。
SCC和Cyfra21-1对肺鳞癌敏感性可达60%
NSE是小细胞肺癌的首选标志物，其阳性率约为60%～80%；胃泌素释放肽前体(RroGRP) 和NSE联合应用于小细胞肺癌时，阳性率可达88%，血清CA125水平敏感性为30%～61 %，当高于70μg/L的肺癌患者均属于晚期。
组织多肽抗原(A) 在各种组织类型的肺癌的阳性率约61%。
2．鼻咽癌：
SCC和Cyfra21-1对鼻咽鳞癌敏感。
CEA对鼻咽腺癌较为敏感。
有报道单独检测EBV DNA和EBVCA-IgA诊断鼻咽癌的灵敏度分别为95%和81%，而两者联合检测的灵敏度可达到99%。单独检测EA-IgG和EBNA1-IgA诊断鼻咽癌的特异度分别为87.9% 和84.5%，而两者联合检测的特异度可以达到94.8%。
3．原发性肝癌：
AFP是原发性肝癌的首选标志物，AFP普查在我国是筛选和诊断无症状小肝癌的最主要方法。但仍有25%～35%的原发性肝癌患者血清AFP呈阴性或低浓度阳性。如AFP、AFP异质体与B超检查结合，可在症状出现前6～12个月作出诊断，使小肝癌诊断率提高到97.5%。AFP、AFP异质体也是反映病情变化和治疗效果的敏感指标，有助于检出亚临床期复发与转移。
肝癌CA19-9 阳性率为64.6%。
异常凝血酶原（DCP）诊断肝癌的阳性率为35%～95%
此外，Y-谷氨酰肽酶（GGT）及其同工酶II（GGT-II）、谷胱甘肽S-转移酶（GSTs）、M2型丙酮酸激酶同工酶（M2-PyK）、a-L-岩藻糖苷酶（AFU）、碱性磷酸酶(ALP)同工酶、5’核苷酸磷酸二酯酶同工酶Ⅴ(5’-NPDV) 、铁蛋白与同工铁蛋白(AIF) 、醛缩酶同工酶A(ALD-A)和αl-抗胰蛋白酶(αl-AT或AAT) 等有较好的诊断价值，其中以GGT和GSTs敏感性和特异性最佳，对于小肝癌及AFP阴性肝癌诊断有重要意义。
4、胃、肠道癌：
CEA（ 消化道癌的阳性率为14-35%）、CA72-4（消化道癌的阳性率为45-50%）、CA19-9是较好的联合检测胃癌指标，可显著提高胃癌诊断的阳性率，有助于观察疗效和发现复发。
日本利用胃蛋白酶原I、II（PGI、PGII）进行人群普查，使胃癌的早诊率提高到了90%。PGI / PGII比值降低是胃癌和胃腺瘤的高危信号。PG异常的患者其患胃癌的危险性较正常人高50倍。
胃癌抗原（MG7-Ag）在55%的胃癌有升高，但有5%假阳性。
CEA和CA24-2联合检测可显著提高诊断结、直肠癌的敏感性和准确性。也可用于结、直肠癌术后疗效评价、病情分期和复发监测。血清CEA水平变化与结肠癌Duke分期密切相关。当发生肝转移时，CEA升高更为明显。
美国推荐在结、直肠癌术前CEA检测有助于分期和制定治疗计划。但不应以CEA指标确定是否进行辅助化疗。推荐术后2年或2年以上每2～3个月检查一次血清CEA，若CEA升高，有必要进一步检查转移灶，但不推荐单用CEA作为常规疗效监测指标。
2010年美国奥兰多胃肠道肿瘤研讨会报道在血液样本中CD24的表达状态不但可用于筛查结肠腺瘤，而且还可用于在健康人群中筛查结直肠癌（CRC）。CD24在结肠腺瘤和腺癌中的表达率超过90%。因此，CD24有望成为CRC早期发现和监测的新型血液学生物标志物。
胃、肠癌患者外周血中CD44%升高与肿瘤分化程度、淋巴结转移、临床分期等均有相关性。
5、胰腺癌：
CA19-9对胰腺癌的敏感性达80%，血清中含量的高低可提示手术的难易程度，CA19-9低者预后较好；肿瘤复发时，CA19-9可再度升高。如果联合CA 24-2、CEA则可把诊断率提到90%以上。CA125、CA50在胰腺癌也有一定的敏感性。
2010年美国奥兰多胃肠道肿瘤研讨会报道以PAM4单克隆抗体为基础的酶联免疫吸附试验（PAM4-EIA）可检测出较高比例的Ⅰ～Ⅱ期胰腺癌。
6．乳腺癌：
美国食品及药物管理局(FDA)推荐监测ER、PR和HER-2基因，为临床提供治疗依据。
CA15-3 在乳腺癌中的阳性率为22.5%～55.6%，对早期乳腺癌阳性率较低。有研究显示CA15-3升高较临床症状及其他试验提前5.3个月提示乳腺癌复发。
乳腺癌术前检查约20%～30%血中CEA含量升高，而晚期及转移性癌中则有50%～70%出现CEA高值。
CA15-3、CEA、Cyfra21-1联合检测有助于提高乳腺癌诊断和病情监测。但FDA不推荐作为乳腺癌筛选、诊断、分期和常规疗效监测检查，但在缺乏可测量病灶时，CEA升高提示治疗失败。有报道检测乳腺癌组织中的P-gp表达，对病人预后判断、治疗方案的选择以及联合应用耐药逆转剂有积极的意义。
7、卵巢癌：
CA125是卵巢上皮癌的首选标志物。CA 125的升高比临床上能检查到肿瘤要早3～6个月。CA125和CA19-9联合检测提高卵巢癌诊断的敏感性（91.6%）。CA125对卵巢癌的疗效和复发监测也有重要价值。应于术后第6天开始测定CA125，如果CA125不能恢复到正常范围，应考虑到有残留肿瘤，要加强治疗。术后的1年中，应每3个月检测1次CA125，1年后每6个月测定1次。CA125与CA72-4联合检测，两者均阳性时特异性为100%，两者均阴性，说明无残余肿瘤。
人附睾蛋白4(HE4)是一种新的（2005年报道）肿瘤标志物，其在良性肿瘤及正常组织中含量极低，但在卵巢癌中含量很高。HE4检测可筛查出正常人群中100%的浆液性肿瘤、89%的子宫内膜肿瘤、43%的透明细胞瘤、22%的黏液性癌 其用于卵巢癌诊断的价值优于CA125。
AFP是生殖腺内、外胚胎性肿瘤的首选标志物。AFP升高提示肿瘤组织中存在有内胚瘤成分，卵巢内胚窦瘤中特异性AFP升高，可用于诊断、疗效观察和预后判断。
β-HCG检测有利于绒毛膜癌进行临床分期、疗效观察和预后判断。
8、宫颈癌、宫内膜癌：
SCC和Cyfra21-1对宫颈鳞癌敏感。
CEA对宫颈腺癌、宫内膜腺癌较为敏感。
ER和PR可作为宫内膜癌常规检测内容并指导内分泌治疗。
检测HPV可辅助诊断宫颈癌。
9、前列腺癌：
前列腺酸性磷酸酶（PSA）是第一个由美国癌症会推荐用于筛查50岁以上前列腺癌的肿瘤标志物，PSA和游离PSA (FPSA)一起测定能很好鉴别良、恶性前列腺癌，甚至可代替穿剌。血清PSA水平与前列腺癌肿瘤体积成正比，PSA水平越高，病情越重，预后较差。但是，单独PSA在前列腺良性增生时阳性率可达30%~45%。
美国辛莱岩(Chinnaiyan)等(Nature 2009, 457: 910)报道，尿肌氨酸(sarcosine，亦名N-甲基甘氨酸)检测诊断前列腺癌的准确性优于目前临床上常用PSA。有报道在PSA为临床灰色地带(2-10 ng/ml)的患者中,肌氨酸与活检结果的一致性优于PSA，而且尿肌氨酸水平可反映前列腺癌的侵袭性,辨别癌细胞的生长行为(缓慢生长还是高度侵袭)。前列腺癌诊断有望实现从血到尿的转变。
10、膀胱癌：
Cyfra21-1不但用于膀胱癌检测，敏感性可达96%，特异性可达74%，还可用作随访，预测复发。
FDA批准NMP22（核基质蛋白22）、UBC（尿膀胱癌抗原）用于膀胱癌患者监测。因为良性泌尿生殖系统疾病的假阳性率很高。
FCM检测尿液，膀胱冲洗液DNA可预测患者治疗后肿瘤复发可能性。 用RT-PCR检测凋亡抑制蛋白（Survivin）对膀胱移行上皮癌有100%的阳性率，现有ELISA试剂盒检测尿液标本中Survivin。
另外，肿瘤相关抗原p300的敏感性和特异性分别为50.0%和97.9%；G-actin的敏感性和特异性分别是25.0%和80.7%。
11、白血病和淋巴瘤：
FCM检测白血病和淋巴瘤标记物(CD系列)有利于诊断和鉴别诊断及免疫分型，动态观察白血病化疗前后DNA含量可发现微小残留病变。
至今还未发现具有100%灵敏度和特异性的肿瘤标志物，因为肿瘤标志物不仅在发生癌变时产生，在正常的和良性疾病情况下也有不同程度表达。因此，在读取肿瘤标志检测报告中要注意假阳性和假阴性的问题。如肝脏良性疾病时AFP、CA19-9，CEA和TPA及肾功能衰竭的β2-微球蛋白，CA15-3、CA19-9、CEA升高，当运动和指检前列腺也会引起PSA水平升高。
根据肿瘤标志物的定义，我可以理解为癌症患者一定会在至少一种肿瘤标志物上有所表现吗？是否可能存在查不到敏感的肿瘤标志物的情形？我父为肝癌，AFP8.2（参考范围0-8.1），ca72-4为23.6（0-10），其他ca19-9、CEA、ca242、ca50都在正常值范围，能否以ca72-4为指标？ 涨知识了，谢谢您的分享 收藏了，谢谢！ 怎么没有胆管癌？是不是类似胰腺癌啊？ 不错，收藏务用。 收藏了，不过对于这些标志物来说，如果是在怀疑有癌症之前，会有几个人能坚持在体检的时候检查呢？更不用说能把每一个都查一下了。 受教了，就是这些所表示的标志物里，对应就可以了吗 也有人cea不敏感的 谢谢分享，张知识了
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