文献解读肿瘤异质性与用药指导
本帖最后由 抗癌小豆 于 2017-2-16 13:23 编辑Heterogeneity andLesion-Specific Response to Targeted Therapy in Colorectal CancerCancer Discov. Feb2016摘要1.揭示了一个新的西妥昔耐药突变：MEK1.pK57T；
2.对于靶向药物，不同转移灶呈现出不同的治疗反应；
3.液体活检能探测同时存在于不同转移灶的突变机制，提示液体活检在靶向用药监测中的运用潜力；
4.综合运用ctDNA、组织活检以及影像学对治疗疗效进行评价.意义1.连续的靶向治疗后，不同转移灶的获得性耐药机制反映出了分子异质性；2.依赖单个病灶的活检结果给予靶向用药指导具有一定局限性；3.ctDNA频谱可以检测到不同病灶的耐药分子机制，还可以用来评估治疗效果.
治疗方案与连续的组织活检分析一例IIIC期结直肠腺癌患者，在手术后接受辅助化疗。之后在原发病灶出现复发，并且产生了肝脏的转移灶。随后采取IRI联合CET方案，肿瘤负荷得到了缓解并进行第二次手术：结肠下前方切除和肝脏局部切除。2个月后，又出现了新的肝脏转移。此时分子检测结果显示KRAS和NRAS为WT。当把治疗方案切换为IRI+CET后治疗维持了15个月，最终出现进展。取此时活检，并对4个标本进行NGS检测。检测结果：1.所有样本均含有TP53的无义突变；2.MEK1p.K57T仅存在于4)中。提示：MEK1p.K57T与西妥昔CET耐药有关MEK1K57突变导致抗EGFR治疗耐药A.为了进一步明确该突变与西妥昔耐药的相关性，作者建立了西妥昔继发耐药的体外模型：采用西妥昔敏感的无RAS突变的HCA46结直肠癌细胞系，经西妥昔刺激直至出现耐药克隆。本案中，产生MEK1K57N耐药突变。结果显示：在HCA46细胞系中，西妥昔或帕尼单抗均能有效抑制细胞活性；而耐药细胞系对两种药物均不敏感。B.采用另一组RAS野生型结直肠癌细胞系LIM1215，借助慢病毒外源表达两种MEK1突变后，细胞对西妥昔出现了耐药。C.作者采用MEK1抑制剂Trametinib联合Panit或Cetux，发现可以有效抑制肿瘤细胞的生长、逆转细胞耐药性。提示：该患者可以从含有Tramet的治疗中获益。ctDNA用于疗效监测采用帕尼单抗联合Tramet方案进行治疗，且行ctDNA监测。结果显示：治疗初期患者得到了很好的响应，CEA下降约60%；但是发现了一个新的KRAS突变，前期在组织活检中并没有检测到。随后，尽管MEK1p.K57T突变得到了有效抑制，但代表肿瘤负荷的TP53突变上扬，提示疾病进展。CT结果证实，三个月后两个肝转移病灶对治疗显示出不同反应：含有MEK1突变的8号转移灶得到有效抑制；含有KRAS突变的5号转移灶持续增大。说明不同转移灶发生耐药的机制不同。服药4个月后，患者停药。说明：ctDNA能够全面检测同时存在的不同耐药机制，在靶向用药监测中具有巨大的应用价值。同期发表的VIEW进一步就本篇文章结果，探讨了时空异质性、肿瘤进化对靶向治疗策略的启发(Cancer Discov. 2016 February)CRC患者治疗过程中肿瘤进化树重建橙色：每个时间节点可检测到的亚克隆；绿色：每个时间节点不可检测的亚克隆；治疗过程，各克隆动态变化；治疗策略并非有效针对于进化树的主干；因此，分支可能进化，并且对靶向治疗耐药的分支会爆发，并可在组织或ctDNA中达到可检测水平。S5：肝脏转移灶5S8：肝脏转移灶8GL：germline临床应用讨论如果能够在治疗前从外周血中获取可能存在的耐药机制，那么是否可以：1.采用多重靶向药物的联合治疗？
2.如果采用原本的临床有效剂量进行联合方案的治疗，病人能否耐受？
3.能否考虑非常规的剂量策略来避免耐药？
4.对个别克隆的扩大和进展，能否考虑序贯治疗？
5.能否手术移除含有耐药克隆的病灶？
文献解读转自吉因加科技微信订阅号
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