昔洛舍平与线粒体抑制剂00二甲双胍联用
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用于治疗癌症和免疫抑制的昔洛舍平与线粒体抑制剂的组合的制作方法
【专利摘要】本发明涉及昔洛舍平与线粒体抑制剂例如二甲双胍或寡霉素的组合，以及昔洛舍平与线粒体抑制剂的组合用于治疗癌症和用于实现免疫抑制的用途。本发明还涉及用于预测癌细胞的昔洛舍平敏感性的基于荧光的方法。
【专利说明】用于治疗癌症和免疫抑制的昔洛舍平与线粒体抑制剂的组
-A.口
发明领域
本发明涉及昔洛舍平与线粒体抑制剂例如二甲双胍或寡霉素的组合以及昔洛舍平与线粒体抑制剂的组合用于治疗癌症和用于实现临床免疫抑制的用途。
【背景技术】
抗癌疗法利用治疗干预例如手术、放射疗法和化学疗法的组合。手术和放射疗法通常局部地限制于肿瘤生长的主要部位，然而化学疗法被用于防止肿瘤再生长或抗远距离肿瘤病灶。化疗剂还用于减少肿瘤生长以当放射疗法或手术不是选项时，管理疾病进展。
将免疫抑制剂在临床上用于抑制靶向自已身体(自身免疫)或超射免疫反应(Overshooting Immune Reaction)(如过敏症中看到的)的病理性免疫反应。还可将其用于治疗由免疫系统引起的移植排斥作用。免疫反应的基础的是在抗原刺激后T细胞的活化和增殖，其反过来用作为B细胞的助细胞、调节细胞或效应细胞。免疫抑制剂例如雷帕霉素或环孢霉素A通过抑制早期T细胞活化/增殖起作用。由于癌症和免疫反应都参与细胞增殖，因此一些试剂例如雷帕霉素或其类似物最初被用于免疫抑制，但后来被发现用作抗癌剂的应用(Recher 等，Blood 2005，105:2527-34)。
化学治疗药最有效地用于联合治疗。原理是使用通过不同机制起作用的药物以减少抗药癌细胞发育的概率。对于某些药物组合，联合治疗还允许产生最佳组合剂量来使副作用最小化。这是重要的，因为标准化疗剂靶向基本细胞过程例如DNA复制、细胞分裂或诱导DNA损伤，从而具有一般细胞毒性效应。最后，两种化合物的联合治疗可揭示未预料到的协同作用和引发非由单一化 合物诱导的效应。近年来，还将药物用于新辅助疗法环境中，即在手术之前，以减小肿瘤块或改善长期存活。
昔洛舍平是利血平的合成衍生物，抗高血压和抗精神病剂(J.A.M.A.,第170卷，Nr.17，1959年8月22日，第2092页)。昔洛舍平于1950年代后期被临床引入。由于开发了具有更少副作用的更好药物，目前很少使用利血平。利血平通过抑制囊泡单胺转运体起作用，从而导致儿茶酚胺耗尽，该作用模式据信由所有具有抗高血压作用的利血平衍生物所共有。虽然其已用于临床，但昔洛舍平相较于利血平研究相对较少，并且从未作为抗癌剂进行过研究。
线粒体包含细胞的能量产生系统，其中来自代谢的电子通过电子传递链(ETC)的复合物1-1V，从而导致质子从复合物1、III和IV排出以及质子通过复合物V回流，并且伴随以三磷酸腺苷(ATP)形式存在的化学能形成。氧用作最终的电子受体并且被还原成H2O0该过程中最关键的是线粒体内膜，随着从复合物排出的质子从基质通过该膜进入膜间间隙，产生了 150-200 MV的正膜电位。染料例如TMRM(四甲基罗丹明甲酯)通过该膜并且积累在线粒体基质中，其中荧光信号的强度取决于膜电位的强度。许多良好描述的试剂抑制线粒体功能并且可被当作线粒体毒性剂。所谓的解偶联剂例如FCCP (羰基氰化物-对三氟甲氧基苯腙)使质子的流动与ATP合成解偶联，从而导致膜电位的崩塌，导致ATP合成的丧失。许多良好描述的线粒体抑制剂靶向ETC的不同复合物，包括二甲双胍、鱼藤酮、表小檗碱、杀粉蝶菌素A(全为复合物I的抑制剂)、丙二酸钠和噻吩甲酰三氟丙酮(复合物II的抑制剂)、抗霉素A(复合物III的抑制剂)、氰化钾和叠氮化钠(复合物IV的抑制剂)和寡霉素(复合物V抑制剂)。线粒体据信为在祖先上吞食的细菌。它们包含编码ETC的几个组分以及线粒体核糖体的组分的DNA基因组。靶向线粒体基因组的试剂例如核苷类似物类型的某些HIV抑制剂例如司他夫定(D4T)对于线粒体是有毒的，因为它们最终破坏ETC和线粒体能量产生系统。
二甲双胍是广泛使用的2型糖尿病的双胍药物。其与丁双胍和苯乙双胍相关，两种双胍因毒性已不再用于糖尿病。二甲双胍是安全的和被良好耐受的，并且50多年来一直用于糖尿病的长期管理，是世界上处方开得最多的抗糖尿病药。二甲双胍在2型糖尿病的治疗中的主要临床益处是抑制肝糖原异生以减少高血糖症和提高胰岛素敏感性；这些作用据信通过AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)活性的二甲双胍依赖性刺激产生。该作用的基础是这样的事实:二甲双胍和其它双胍抑制线粒体的呼吸链(电子传递链)的复合物
I(El-Mir等，J Biol Chem 2000, 275:223-228)。接受二甲双胍相比于无关抗糖尿病剂的糖尿病患者的元分析显示接受二甲双胍的组群具有更低的癌症发病率(Evans等，BMJ2005，330:1304-5 ;Bowker 等，Diabetes Care 2006, 29:254-8)。这已刺激了最近的研究进入二甲双胍作为抗癌剂或预防剂的用途的领域，许多研究和试验正在进行中，参见Gonzalez-Angulo 等，Clin Cancer Res 2010, 16:1695-700。
发明概述
本发明涉及昔洛舍平与线粒体抑制剂例如二甲双胍(和相关双胍苯乙双胍和丁双胍)或寡霉素的组合，并涉及包含昔洛舍平和线粒体抑制剂的药物组合物。
本发明还涉及昔洛舍平与线粒体抑制剂例如二甲双胍(和相关双胍苯乙双胍和丁双胍)或寡霉素的组合以及包含昔洛舍平和线粒体抑制剂的药物组合物用于治疗癌症，尤其是用于治疗如下方面 的用途:癌、白血病、骨髓瘤和淋巴瘤，和在自身免疫、移植医学以及其中期望免疫抑制的其它情况例如皮肤病(特别是银屑病)、神经系统疾病(特别是多发性硬化)和造血系统疾病(特别是贫血)中实现免疫抑制；涉及昔洛舍平与线粒体抑制剂例如二甲双胍(和相关双胍苯乙双胍和丁双胍)或寡霉素的组合用于制备治疗癌症和实现免疫抑制的药物组合物的用途，以及使用昔洛舍平与线粒体抑制剂例如二甲双胍(和相关双胍苯乙双胍和丁双胍)或寡霉素的组合或包含昔洛舍平和线粒体抑制剂的药物组合物治疗癌症和实现免疫抑制的方法。
此外，本发明涉及用于确定癌细胞是否响应于昔洛舍平联合治疗的方法。
附图概述
图1:二甲双胍与昔洛舍平在体外协同杀伤肿瘤细胞。
A至H:不同细胞系。M = 二甲双胍，S =昔洛舍平
AlamarBlue转化细胞增殖测定。将细胞接种在96孔微量滴定板中，以指定的浓度添加化合物。接种细胞密度在5，000至15，000个细胞/孔的范围内，并且凭经验确定每一种细胞类型的接种密度。将板孵育3天，通过AlamarBlue转化测定增殖。将生长针对未处理对照进行归一化，并显示为百分数(Y-轴)。子图A-E显示一小组敏感细胞的抑制曲线，然而子图F显示非响应HT1080纤维肉瘤细胞的生长曲线。子图G-H显示来自两个非癌性正常人成纤维细胞系(Fib3和Fib4)的结果。对于每一个细胞系，左子图显示二甲双胍的滴定，垂直虚线指示被选择来与昔洛舍平一起进行共治疗的浓度(5 MM)。右子图显示单独使用昔洛舍平(实线)和在5 MM 二甲双胍(虚线)存在下使用昔洛舍平治疗的相似生长曲线。以一式三份进行所有数据点。
图2:长期二甲双胍和昔洛舍平共治疗的时间进程。
分别以10，000个细胞/毫升和100，000个细胞/毫升的初始细胞密度接种A549和0PM2细胞，以指定的浓度添加化合物(M = 二甲双胍，S =昔洛舍平)。对于对照，利用溶剂(0.1% DMS0)孵育细胞。在指定的时间点上对孔取样以进行细胞计数(D =治疗的天数)。将细胞密度绘制在Y轴上(X 1000个细胞/毫升)。
图3:通过二甲双胍和昔洛舍平共治疗诱导细胞凋亡。
以100，000个细胞/5毫升培养基的密度接种0PM2和RPMI8226细胞，该培养基添加了化合物。0PM2:5 ΜΜ昔洛舍平(S)、2 MM 二甲双胍(M)。RPMI8226:2 ΜΜ昔洛舍平(S)、L MM 二甲双胍(M)。无化合物=C (对照)、昔洛舍平与二甲双胍的组合=S+M。3天后收获500 Μ I的培养物，洗涤细胞，用碘化丙啶/膜联蛋白V染色以进行FACS (荧光激活细胞分选仪)分析。膜联蛋白V是细胞凋亡标记物，使用FITC-偶联抗体在FLl-通道上检测。同时在FL3-通道上检测活细胞的碘化丙啶(PI)排除染色。对于每一个测量，PI和膜联蛋白V阴性细胞代表活细胞群体(白色条块)。早期凋亡细胞是PI阴性、膜联蛋白V阳性(阴影线条块)，晚期凋亡细胞是PI阳性、膜联蛋白V阳性(黑色条块)。将条块以总细胞群体的百分数绘制于Y轴上。
图4:结构相关化合物利血平不与二.甲双胍协同作用。
与昔洛舍平⑶平行地，在相似的浓度范围内利用利血平(R)和二甲双胍(M)共治疗6.5和0ΡΜ2细胞。左子图显示单独采用利血平对生长增殖的影响。右子图显示在二甲双胍(5 MM)存在下昔洛舍平(实线)或利血平(虚线)的生长抑制。以一式三份进行所有数据点。将生长针对各自未处理的对照进行归一化并且以百分数表示(Y轴)。
图5:昔洛舍平和二甲双胍共治疗在小鼠同系肿瘤模型中的体内作用。
将6.5 细胞(Colombi 等，Oncogene 2011, 30:1551-65)注射进入免疫相容性(Immunecompatible)DBA小鼠的侧腹。当肿瘤尺寸达到100 Mm2时,开始药物治疗。将小鼠分成处理组，每天用利用PBS (水平条块)，昔洛舍平(S，实心菱形，2 Mg/Kg体重)、二甲双胍(M，实心三角形，250 Mg/Kg体重)以及二甲双胍+昔洛舍平(S+M，交叉方块)腹膜内注射，进行15天。当肿瘤尺寸变得过度时(第15天)，处死小鼠，切开肿瘤以进行测量。(A)显示在治疗过程中测量的肿瘤面积(以_2计)的图，D =天数。(B)处死时小鼠的平均体重(G)。每一个条块上方的数字(Η)表示每个处理组的小鼠数目。
图6:昔洛舍平与双胍苯乙双胍协同作用。
左子图:采用二甲双胍类似物苯乙双胍⑵处理6.5细胞3天，通过细胞增殖测定法测定生长。右子图:利用昔洛舍平(S)和浓度递增的苯乙双胍共处理6.5细胞。Y轴:相对于未处理对照的生长％。
图7:第3天测量的二甲双胍和昔洛舍平的共治疗抑制植物凝集素(PHA)-刺激的T细胞增殖。
在植物凝集素存在或不存在的情况下培养人外周血白细胞。在植物凝集素存在的情况下(右子图)，量增加的昔洛舍平和4 MM二甲双胍的组合在低浓度的昔洛舍平(虚线)下强烈抑制T细胞增殖，但在二甲双胍不存在的情况下(直线)不抑制T细胞增殖。在PHA刺激不存在下(左子图)，细胞存活(如显微镜看到的)，但在第3天不增殖。该存活仅最低程度地受昔洛舍平与二甲双胍的组合的影响(虚线)。
图8:昔洛舍平与各种线粒体功能抑制剂协同作用。
单独地(S，实线)或在各种线粒体功能抑制剂存在下(虚线)用昔洛舍平滴定鼠
6.5细胞:(A)鱼藤酮50 NM，(B)杀粉蝶菌素A 1.25 NM，(C)表小檗碱0.625 Μ M，(D) 2-噻吩甲酰三氟丙酮(TTFA)IOO ΜΜ, (E)丙二酸钠30 MM, (F)抗霉素A 5 NM, (G)KCN 5 MM,(H)叠氮化钠1.25 MM, (I)寡霉素I NM，(J)羰基氰化物-对三氟甲氧基苯腙(FCCP)IOμΜ, (K)司他夫定200 Μ M0在各种化合物存在下细胞生长，在3天的处理后通过增殖测定法测量生长抑制。以一式三份进行每一个数据点，将生长针对设置在100%的未处理对照进行归一化。
图9:单独的线粒体功能的抑制剂未杀伤6.5细胞。
各种线粒体靶向剂以用于与昔洛舍平协同杀伤的浓度对6.5细胞的生长的作用。将生长针对设置在100%的未处理细胞(黑色条块)归一化。每一个数据点以一式三份进行，3天后利用增殖测定法测量生长。(A)鱼藤酮，(B)杀粉蝶菌素A，(C)表小檗碱，(D) 2-噻吩甲酰三氟丙酮，(E)丙二酸钠，(F)抗霉素A，(G)KCN, (H)叠氮化钠，(I)寡霉素，(J)羰基氰化物-对三氟甲氧基苯腙(FCCP)，(K)司他夫定。
图10:昔洛舍平和寡霉素以亚纳摩尔浓度对人癌细胞的协同杀伤。
如图1中针对(A)小鼠细胞系6.5、⑶人前髓细胞性白血病细胞系HL60和(C)人多发性骨髓瘤细胞系0ΡΜ2所描述的，进行细胞生长增殖测定(3天)。在寡霉素不存在下(实线)、在500 ΡΜ寡霉素 存在下(点线)和I NM寡霉素(虚线)存在下滴定昔洛舍平⑶。
图11:昔洛舍平处理以剂量依赖性方式增加线粒体膜电位。
利用TMRM(子图1-6)处理鼠6.5细胞，此外利用FCCP(子图2)、0.1 Μ M(子图3) >0.5 ΜΜ(子图4)、2 ΜΜ(子图5)或5 Μ M(子图6)的昔洛舍平预孵育，并测量荧光强度。细线:对照细胞或FCCP处理的细胞的荧光强度(子图2)。粗线表示额外地利用昔洛舍平预孵育的细胞(子图3-6)。X轴表示荧光引度，Y轴表示相对细胞数目。在FCCP处理后荧光峰值的左移(子图2)表示膜电位的下降或损失，右移(子图4-6)表示在昔洛舍平处理后膜电位的升高(比较粗线与细线)。
发明详述
本发明涉及昔洛舍平与线粒体抑制剂例如二甲双胍或寡霉素的组合，并涉及包含昔洛舍平和线粒体抑制剂的药物组合物。
本发明还涉及昔洛舍平与线粒体抑制剂的组合以及包含昔洛舍平和线粒体抑制剂的药物组合物用于治疗癌症，尤其是用于治疗癌、白血病、骨髓瘤和淋巴瘤以及用于治疗免疫障碍例如自身免疫的用途。
〃线粒体抑制剂〃，如本发明中所理解的，包括减小线粒体活性并且显示不同程度的线粒体毒性性质的化合物。线粒体抑制剂包括所谓的解偶联剂(其使线粒体中质子的流动与ATP合成解偶联)和抑制剂(其靶向线粒体中电子传递链(ETC)的不同复合物例如电子传递链的复合物1、复合物I1、复合物II1、复合物IV和复合物V)。被认为是根据本发明的线粒体抑制剂的其它化合物是靶向线粒体基因组的线粒体毒性化合物。
许多广泛使用的处方药产生因线粒体毒性而导致的副作用。这些线粒体毒性药物也被当作根据本发明的线粒体抑制剂。此类线粒体毒性或线粒体抑制药物与昔洛舍平协同作用，并且当与昔洛舍平组合时代表抗癌剂。线粒体毒性药物已被用于治疗极不相同的临床病况(Cohen 等，Dev Disabil Res Rev 2010, 16:189-199)。
根据本发明的线粒体抑制剂包括:
用于肝或胆囊疾病的具有线粒体副作用的药物，例如四环素、布洛芬、胺碘酮、吡洛芬、他莫昔芬、丙戊酸盐、氯喹、奎尼丁、氯丙嗪、酮康唑、环孢霉素A、利福平和格列本脲(Glyburine)；
电子传递链复合物I的抑制剂，例如阿米妥、辣椒素、氟哌啶醇、利培酮、二甲双胍、丁双胍、苯乙双胍、布比卡因、利多卡因、氟烷、丹曲林、苯妥英、安妥明和非诺贝特；
电子传递链复合物II的抑制剂，例如环磷酰胺和酮康唑；
电子传递链复合物III的的抑制剂，例如抗霉素A、醋氨酚、异氟烷和七氟烷；
电子传递链复合物IV的抑制剂，例如头孢噻啶、头孢唑啉和头孢噻吩；
线粒体DNA合成的抑制剂,例如AZT (Itovudidine)、D4T (司他夫定)、Ddl (地达诺新)和DdC (扎昔他宾)；
氧化磷酸化的解偶联剂，例如戊烷脒、消炎痛、氟西汀、异丙酚、阿司匹林、丁哌卡因(Bubivacaine)、托卡朋和二硝基酹；
通过氧化还原机制将 分子氧还原成过氧化物的试剂，例如阿霉素、异烟肼、庆大霉素和氟喹诺酮；和
线粒体基因转录的抑制剂，例如干扰素-Α和干扰素-Y。
二甲双胍是式(I)的3_( 二氨基甲叉基(Methylidene))_l，1-二甲基胍盐酸盐
【权利要求】
1.药物组合物，其包含昔洛舍平和线粒体抑制剂。
2.权利要求1的药物组合物，其包含昔洛舍平和二甲双胍或苯乙双胍。
3.权利要求1的药物组合物，其包含昔洛舍平和二甲双胍。
4.权利要求1的药物组合物，其包含昔洛舍平和选自鱼藤酮、杀粉蝶菌素A、表小檗碱、2-噻吩甲酰三氟丙酮(TTFA)、抗霉素A、寡霉素、羰基氰化物-对三氟甲氧基苯腙(FCCP)和司他夫定的线粒体抑制剂。
5.权利要求1的药物组合物，其包含昔洛舍平和寡霉素。
6.权利要求1至5的任一项的药物组合物，其中昔洛舍平与线粒体抑制剂的相对量(重量 / 重量)为 1:10-1:1，000。
7.权利要求3的药物组合物，其中昔洛舍平与二甲双胍的相对量(重量/重量)为1:10-1:200。
8.权利要求5的药物组合物，其中昔洛舍平与寡霉素的相对量(重量/重量)为I，000:1-10，000:1。
9.用于治疗癌症或自身免疫性疾病的昔洛舍平与线粒体抑制剂的组合。
10.根据权利要求9的组合，其中所述线粒体抑制剂是二甲双胍。
11.根据权利要求9的组合，其中所述线粒体抑制剂是寡霉素。
12.根据权利要 求9的昔洛舍平与线粒体抑制剂的组合，其用于治疗癌、肉瘤、白血病、骨髓瘤、淋巴瘤以及神经系统的癌症。
13.根据权利要求9的昔洛舍平与线粒体抑制剂的组合，其用于免疫抑制治疗。
14.根据权利要求13的昔洛舍平与线粒体抑制剂的组合，其用于治疗皮肤、神经系统、结缔组织、肌肉、神经系统、造血系统、骨和内部器官的自身免疫疾病。
15.根据权利要求10至14的任一项的昔洛舍平与线粒体抑制剂的组合，其中昔洛舍平和所述线粒体抑制剂为相同药物组合物的一部分。
16.根据权利要求10至14的任一项的昔洛舍平与线粒体抑制剂的组合，其中昔洛舍平和所述线粒体抑制剂在不同的药物组合物中。
17.昔洛舍平与线粒体抑制剂的组合用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗癌症或自身免疫疾病。
18.用于确定癌细胞是否对昔洛舍平治疗响应的方法，其包括如下步骤: (A)制备单细胞悬浮液以及在适当的培养基中培养所述癌细胞， (B)用昔洛舍平孵育所述癌细胞， (C)用带正电荷的荧光染料孵育步骤(B)所述的癌细胞， (D)测量激发荧光强度，和 (E)将步骤(D)的测量的荧光强度与单独用带正电荷的荧光染料孵育的癌细胞的测量的荧光强度相比较， 并且其中利用昔洛舍平预孵育的癌细胞的荧光强度的相对增加表示昔洛舍平的治疗响应性。
19.用于治疗癌症或自身免疫疾病的方法，其包括以有效地抗所述疾病的量给需要这样的治疗的温血动物施用昔洛舍平与线粒体抑制剂的组合，或包含昔洛舍平和线粒体抑制剂的药物组合物。
【文档编号】A61K31/155GK103442705SQ201280005080
【公开日】2013年12月11日 申请日期:2012年1月9日 优先权日:2011年1月11日
【发明者】D.本贾明, M.科洛姆比, M.哈尔, C.莫罗尼 申请人:巴塞尔大学
X技术网 原文链接:http://www.xjishu.com/zhuanli/05/201280005080.html 昔洛舍平在药店买不到。。。 本帖最后由 oproxit 于 2017-4-28 14:23 编辑
jlsrc 发表于 2017-4-26 15:04
昔洛舍平在药店买不到。。。
昔可平;昔洛舍平;乙酯利血平;羧酯利血平
上面那篇论文发表于2011年，后来我国的学者不断有人抄袭引用，但就是没有提出具体的用量。
原因就是该论文中没有给出详细的实验数据。
据说是美国药。http://www.chemicalbook.com/CAS/GIF/84-36-6.gif
（下面这一大堆，我也看不懂仅供参考。）
http://www.chemicalbook.com/ChemicalProductProperty_CN_CB5193628.htm
乙酯利血平
【英文名称】
SYROSINGOPINE
18-[-3,5-dimethoxybenzoyl]oxy]-11,17-dimethoxy-yohimban-16-carboxylic acid methyl ester
3beta,20alpha-Yohimban-16beta-carboxylic acid, 18beta-hydroxy-11,17alpha-dimethoxy-, methyl ester, 4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoate (ester) ethyl carbonate (ester)
3beta,20alpha-Yohimban-16beta-carboxylic acid, 18beta-hydroxy-11,17alpha-dimethoxy-, methyl ester, ester with 4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoic acid ethyl carbonate
arbonate
Benzoic acid, 4-hydroxy-3,5-dimethoxy-, ethyl carbonate, ester with methyl reserpate
benzoicacid,4-hydroxy-3,5-dimethoxy-,ethylcarbonate,esterwithmethylre
Carbethoxysyringoyl methylreserpate
carbethoxysyringoylmethylreserpate
Elufinesin
Etropres
HF-41T
imethoxy-,methylester,esterwith4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoicacidethylc
Ipores
Isotense
Londomin
Menatensina
Methyl 18-((4-[(ethoxycarbonyl)oxy]-3,5-dimethoxybenzoyl)oxy)-11,17-dimethoxyyohimban-16-carboxylate
Methyl 18beta-hydroxy-11,17alpha-dimethoxy-3beta,20alpha-yohimban-16beta-carboxylate 4-hydroxy
Methyl carbethoxysyringoyl reserpate
【CAS】
84-36-6
【中文名称】
羧酯利血平
昔可平
昔洛舍平
乙酯利血平
【EINECS 编号】
201-527-0
【分子式】
C35H42N2O11
【MDL 编号】
MFCD00017411
【分子量】
666.71
【MOL 文件】
84-36-6.mol
【熔点 】
175°C
【危险品运输编号 】
1544
【危险等级】
6.1(b)
知名试剂公司产品信息
【Sigma Aldrich】
84-36-6(sigmaaldrich) 五类人慎用利血平
利血平为降压药，它的降压作用以缓慢、温和、持久而受到患者欢迎。口服该药后一般3~6天才发挥降压作用，2~3周达到高峰，久服停药后药效尚可维持3~4周，6周后降压作用才完全消失。
利血平临床常用于一、二期高血压病人，特别是对一、二期高血压而无心肾血管病变者效果良好。同时，该药既能降低血压，又能消除头痛、头晕、心悸等自觉症状。
利血平虽是好药，但也并非谁都能用。
60岁以上老人 利血平对中枢神经系统具有持久的安定作用，60岁以上的人应避免使用利血平以及作用在中枢神经系统的药物，以防止发生抑郁症。
帕金森氏病患者 利血平可对抗左旋多巴治疗帕金森氏病的效果，从而加剧震颤麻痹患者的病症，促使病情恶变。
溃疡病患者 利血平属于肾上腺素能神经阻断剂，用药后交感神经系统的功能受到遏制，副交感神经系统的功能相对占优势，易出现利血平的副作用，如消化功能亢进而致大便次数增多； 腹痛腹泻，胃酸分泌增加；溃疡病恶变，引发消化道出血，甚至导致新的溃疡等。所以，伴有胃及十二指肠溃疡的高血压患者禁用利血平。
驾驶员 利血平易透过血脑屏障、通过消耗神经中枢的去甲肾上腺素和5-羟色胺而引起嗜睡、疲惫、精神抑郁等，故驾驶车辆、操作精密机器和仪器的高血压患者不宜使用。
有心动过缓及心绞痛病史的人 利血平、氯压定有使心率减慢的作用，有心动过缓及心绞痛病史的人必须慎用。
（作者：吕荣华，来源：老人报) 谢谢楼主！
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