小曲 发表于 2020-8-29 18:13:47

靶向治疗新星:RET靶点旧貌换新颜

作者:许柯
1985年科研工作者在研究T细胞淋巴瘤的时候发现了RET基因。它位于人体10号染色体的长臂上,编码一个受体酪氨酸激酶。1990年,科学家首次发现RET基因改变与甲状腺乳头状癌的发生有关,由此发现了RET基因可以驱动肿瘤细胞的增殖。2012年科研工作者又在非小细胞肺癌中也发现了这一特别的基因,说明该基因在多种癌症中都有存在,针对RET突变的治疗是一种不限癌种的治疗方式。
但在发现RET基因后的三十多年里一直没有找到有效的方法应对它,患者携带着已知的驱动基因却无法从靶向治疗中收益,就如同镜花水月般可望却不可及。直至近两年有多项针对RET靶点的药物研究进入临床阶段,RET阳性患者才算是初见曙光。近日,名为pralsetinib (BLU-667)的高选择性RET抑制剂已在近日向FDA提交新药上市申请,FDA将其认定为突破性疗法并进行优先审批,最晚将于今年11月23日公布审批结果。RET阳性患者在30年的苦苦期盼中终于迎来了光明。

pralsetinib

Pralsetinib(BLU-667,普雷西替尼)是一种对于RET变异(融合和突变,包括耐药突变)具有高度选择性抑制效果的口服药物,对RET的选择性是大多数激酶的100多倍,对于非小细胞肺癌和甲状腺癌等多种癌种具有治疗效果。Pralsetinib的分子结构图片来源:PubChem

临床数据
ARROW研究是一项针对pralsetinib治疗晚期RET突变阳性患者的全球性、I/II期研究,2020ASCO上公布了ARROW研究的I/II期的最新数据,pralsetinib对于多种癌症都有优异的治疗效果,在所有癌种中疾病控制率都达到92%以上,而在甲状腺髓样癌中更是达到了100%。
甲状腺髓样癌
RET突变在晚期甲状腺髓样癌(MTC)患者中比例高达90%,也就是说近乎所有的甲状腺髓样癌患者都能受益于pralsetinib。
pralsetinib在既往接受过治疗的RET突变MTC患者中,客观缓解率(ORR)达到60%。Pralsetinib在初治RET突变MTC患者中,ORR达74%,所有患者肿瘤均缩小。


在RET融合甲状腺癌患者中表现更为优异,ORR为91% ,疾病控制率(DCR)达到了100%,所有患者肿瘤均有缩小。
非小细胞肺癌
无论是在初次接受治疗还是已经接受过治疗甚至出现了脑转移的RET融合阳性的NSCLC患者中pralsetinib都表现出了良好的治疗效果。
在80名先前接受过含铂化疗的患者中,经pralsetinib治疗的客观缓解率(ORR)为61%。有4例(5%)患者实现了经确认的完全缓解(CR),11例(14%)患者出现了靶病灶肿瘤的完全消退;在26例未接受过全身治疗的患者中,经pralsetinib治疗的客观缓解率为73%,完全缓解的患者比例为12%。
其他实体肿瘤
共有12名其他实体肿瘤(胆管癌2例,胰腺癌3例,结肠癌1例,胸腺瘤1例,肺癌3例,神经内分泌瘤1例,卵巢癌1例)的患者也参与到了ARROW研究当中,并获得了良好的收益。
客观缓解率(ORR)为50%,疾病控制率(DCR)为92%,并且在所有胰腺癌和胆管癌患者中均观察到缓解。

安全性
354名参与ARROW临床试验的患者在使用Pralsetinib治疗后均表现出了良好的耐受性,与治疗相关的不良事件(AE)多数为1级或2级。
研究者报告的最常见的与治疗相关的不良事件(≥15%)包括天冬氨酸转氨酶(AST)升高、贫血、丙氨酸转氨酶(ALT)升高、便秘、高血压和中性粒细胞减少症。研究者报告的3级或以上治疗相关的不良事件(≥5%)包括高血压、中性粒细胞减少症和贫血。只有4%的患者由于出现了与治疗相关的不良事件而终止了Pralsetinib的治疗。

小结
RET突变、融合患者终于迎来了针对性强,有效率高,安全性良好的治疗药物。那些苦于无法手术的患者不用再在放化疗上苦苦挣扎。尤其是对于甲状腺髓样癌的患者Pralsetinib的出现可谓给他们打开了新型治疗方式的大门,从此口服用药就可获得优异的治疗,真可谓是患者们的福音。
2019年,pralsetinib在我国也进行了I/II期注册临床研究,针对RET变异的NSCLC、MTC和其他晚期实体肿瘤患者。并与8月份完成了首例患者给药,相信在不远的将来国内也会听到pralsetinib上市的好消息。让我们共同期盼它尽快上市造福广大RET变异患者。
此外另一款RET靶点抑制剂LOXO-292已经上市,虽然效果不及pralsetinib,但仍未RET变异患者带来了更多的治疗选择。相信在未来会有更多更有效的针对RET靶点的治疗药物,将RET突变变为“黄金突变”。

香儿的回忆 发表于 2020-12-2 08:23:59

希望国内上市后价格能降低,要不贵也吃不起啊!
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