作者：Tony 人体的免疫系统可以通俗的理解为安保系统，是健康的重要防线。免疫系统中，有很多免疫细胞，如T细胞、B细胞、杀伤细胞、单核吞噬细胞等。  图片来源：《V爱健康 “益“起向“胃”来——胃癌患教手册》，阅读完整版请点击文章最下方左下角【阅读原文】获取 我们熟悉的以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的“免疫疗法”，就是通过激活免疫系统去对抗癌细胞的。而今天，我们再来认识一种人体内和免疫系统密切相关的蛋白——整合素αvβ6。 整合素的表达与肿瘤发生/转移相关 想象一下，我们的身体就像一座大城市，各种不同的细胞是生活在这座城市不同社区内的居民，整合素就像是居民间用来交流和联系的“社交工具”，通过其所发挥的衔接作用，保障着我们身体免疫功能的正常运转。 而且，就像我们有微信、钉钉，以及直接打电话等不同的社交方式，整合素也是一个大家族，通过十八种α链和八种β链相互结合形成24种不同的异二聚体，整合素αvβ6即属于其中的一种，是由αv和β6亚基构成的上皮特异性整合素。特别的是，β6是限速亚基，只能与αv形成二聚体，因此整合素αvβ6的表达和活性取决于β6。[1] 如我们平日里伤口的愈合和恢复，就需要整合素αvβ6发挥作用。而且研究发现，缺乏整合素αvβ6会表现釉质发育不全、牙周病、脱发等，表达过量则会促进纤维化和上皮间质转化，引起癌症尤其是易扩散性癌症的发生，并且被认为与癌症转移和患者预后不良相关。 不过，整合素αvβ6只特异性表达在增殖的上皮细胞上，在健康的上皮细胞中不表达。就像是这种“社交工具”，在正常社区（健康细胞）内使用一直很规律，但在某些不守规矩的社区（肿瘤细胞）里，就会使用的非常活跃，甚至有点“失控”，就像高频次出现的非法沟通和联络，会给这些不稳定社区带来更多的动荡因素，但也会成为警察寻找不法线索的重要信号。 所以，如果排查并打击整合素αvβ6活跃的这些“社区”，就能够精准的打击到肿瘤细胞。换言之，这种表达的限制性赋予了整合素αvβ6成为抗肿瘤药物新靶点的潜力。 整合素αvβ6在抗肿瘤药物中的应用 针对整合素αvβ6或β6的靶向药物集中在抗体和ADC，国内尚未有进入临床的公司。目前受到关注的有Seagen原研的SGN-B6A，以及Harpoon原研的ITGB6 ProTriTAC。 SGN-B6A ADC药物的研发逻辑，是将能杀死肿瘤细胞的毒药，精准的送到肿瘤部位，但又不伤害正常细胞。其中，A（Antibody）-是能识别肿瘤细胞的抗体，D（Drug）-是能杀死癌细胞的毒素，而C（Conjugate）则是把抗体和毒素绑定在一起的连接子。A+D+C，组成了ADC药物，在进入体内后，A能特异的找到肿瘤细胞并黏住它，肿瘤细胞感到威胁，直接启动胞吞作用，进入肿瘤细胞后，C便给D松绑，D解脱出来开始放毒，相当于让肿瘤细胞“服毒自尽”。 SGN-B6A采用ADC设计，且只靶向整合素αvβ6的关键性亚单位β6，提高了特异性，减少了对正常细胞的伤害。 2023年ASCO年会上公布的SGN-B6A治疗晚期实体瘤的1期结果显示，在既往接受过系统治疗的非小细胞肺癌患者（n=27）中，客观缓解率（ORR）为33.3%，中位缓解持续时间（DOR）为11.3个月；在食管癌患者（n=12）中，ORR为33.3%，中位DOR为5.6个月；在头颈鳞癌患者（n=15）中，ORR为20%，中位DOR为5.5个月。[2]  SGNB6A在晚期实体瘤的临床I期实验结果 目前，SGN-B6A治疗复发性非小细胞肺癌的3期临床试验也已启动，旨在对比SGN-B6A和多西他赛化疗的疗效和安全性。此外，SGN-B6A还被开发联合K药治疗实体瘤。今年2月，Seagen递交的「SGN-B6A」的临床试验申请获得我国药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理。  SGN-B6A是Seagen的重点产品之一。2023年3月，辉瑞宣布斥资430亿美元收购Seagen。 ITGB6 ProTriTAC T细胞接合器连接肿瘤细胞和T细胞，无论抗原特异性如何，都会触发T细胞活化，产生细胞毒性分子杀伤肿瘤细胞，目前在抗肿瘤药物的研究中应用广泛。前体药物是指药物经过化学结构修饰后，得到的在人体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性而发挥药效的化合物。 Harpoon的ITGB6 ProTriTAC 是一种蛋白酶激活的靶向整合素β6的T细胞接合器前体药物。2023 年美国癌症研究协会(AACR)年会上公布的临床前数据显示：在啮齿动物建立的肿瘤模型中，ITGB6 ProTriTAC 在体内表现出有效的前体药物激活和强效的抗肿瘤活性，在低至30μg/kg 的剂量下可完全根除肿瘤。 值得一提的是，Harpoon是一家主要聚焦T细胞接合器疗法的免疫肿瘤公司。2024年1月，默沙东宣布斥资约6.8亿美元收购Harpoon。  其他处于临床期的整合素αvβ6靶向药（部分） 整合素αvβ6还能助力癌症的早期发现和治疗 近年来，整合素αvβ6不仅作为癌症治疗靶点受到越来越多关注，同时也可以作为肿瘤成像的潜在靶点。 RAD 301是一种靶向整合素αvβ6的肽类显像剂。RAD302是一种177Lu标记的基于肽的治疗药物，靶向整合素αvβ6，其中，177Lu是一种放射性核素，具有适宜的衰变特性和能量释放方式，能够杀灭肿瘤细胞。 2024年欧洲分子成像会议(EMIM)上发表的关于肺癌小鼠模型数据的报告显示[3]，肾脏对整合素αvβ6靶向治疗和诊断(如放射性治疗药物177Lu-D0301和显像剂RAD301)的药物摄取量，在给予血浆替代品琥珀酰明胶后的减少幅度更强了。 研究提示的琥珀酰明胶对整合素αvβ6靶向药物的肾脏保护作用，为RAD302在整合素αvβ6高表达的肿瘤中，包括非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌和头颈部鳞状细胞癌中安全有效的临床应用提供了方向。 此外，根据慕尼黑工业大学研究团队发表的关于评估整合素β6定位和表达密度的综合分析，进一步证实了整合素αvβ6在多种常见癌症中高表达，包括女性特有的宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌，突显了其作为一个有吸引力的肿瘤治疗靶点的潜力。而这些发现也将支持RAD301 / RAD302的诊疗配对策略，即使用RAD301对整合素αvβ6肿瘤进行成像，并使用RAD302对肿瘤进行治疗。 除此之外，放射性显像诊断如PET/CT检测也是整合素αvβ6的研究方向，将助力癌症患者的早期发现和更好的分层治疗选择。目前处于临床研究的显影剂还包括18F-FP-R01-MG-F2（Early Phase 1）、18F-αvβ6-BP（Phase 1）等。  图片来源：摄图网 小结 当前，整合素αvβ6的药物开发已向降低肿瘤微环境的TGFβ、降低肿瘤细胞PD-L1的表达、指标评判以及联合用药等新的考量点出发，或为后续更加精准的治疗效果、新的适应症选择以及更小的不良反应提供机会。 总而言之，整合素αvβ6作为肿瘤领域的潜力靶点，未来应用值得期待。 参考文献 [1] Niu J, Li Z. The roles of integrin αvβ6 in cancer. Cancer Lett. 2017 Sep 10;403:128-137. doi: 10.1016/j.canlet.2017.06.012. [3]https://smallcaps.com.au/radiopharm-theranostics-advances-cancer-treatment-rad-301-302-developments/ 1月福利 与癌共舞论坛联手吉因加，推出“吉爱3000”惠民检项目，最低2000+可及的基因检测专属福利，详情点击《公益再升级！低至2000+的肿瘤基因检测，用好了提高抗癌成功率！》了解，或微信扫码联系下方小助手进行免费咨询。  |
