洛拉替尼进展的ALK阳性患者要停洛拉替尼吗？答案来了！

作者：韩丹
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洛拉替尼（Lorlatinib）是一种强效、选择性第三代间变性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，具有良好的整体和颅内抗肿瘤活性，被视为ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的终极武器。然而，和其他的靶向药物一样，洛拉替尼不可避免地会面临耐药的困境。

0 Q; y# S3 q: H% V洛拉替尼耐药后治疗手段有限，如何发挥药物的最大作用，使患者的获益最大化，是医学界广泛关注的焦点问题。下面这个研究进行了有益的探索，研究发现，ALK阳性肺癌患者在洛拉替尼出现最初进展后，继续用药比停用洛拉替尼，患者整体的总生存期（OS）和洛拉替尼进展后的OS均明显延长，显示继续洛拉替尼是一种可行的治疗选择。
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引言

根据全球Ⅱ期、多队列、单臂研究(NCT01970865)结果，洛拉替尼在日本被批准用于治疗既往接受一种ALK抑制剂后进展的ALK阳性转移性NSCLC患者，在美国被批准用于一线治疗，在欧盟被批准用于既往以阿来替尼或塞瑞替尼作为第一种ALK抑制剂或接受克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂后病情发生进展。

. S& o# i4 T1 \, G, }: I* B/ Y我们知道，几乎所有的肿瘤临床试验都根据实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1版)定义疾病进展(PD)。不考虑新发病灶和非靶病灶，靶病灶的PD被定义为靶病灶最大径之和至少增加≥20%。

在胸部恶性肿瘤的靶向治疗时代，相比传统治疗，靶向治疗的疗效更为深入和持久，因此，有些病灶的进展虽然达到了RECIST标准，但可能仍然比患者在治疗开始时的原发灶小得多。这也表明，RECIST标准在评估治疗的持续临床获益方面有着一定的局限性。因此，在洛拉替尼的Ⅱ期临床研究中，允许患者在RECIST定义的PD后继续洛拉替尼治疗，这些患者根据研究者判断，仍然有可能从洛拉替尼的持续治疗中获得临床受益。

研究者分析了这些洛拉替尼治疗中最初发生RECIST的进展，和进展后仍继续洛拉替尼治疗（以下简称为LBPD），和那些没有纳入Ⅱ期研究的患者相比较，通过评估患者的临床特征、洛拉替尼的初始疗效、生存和预后情况，探讨患者能否从持续洛拉替尼治疗中得到生存益处。

方法

: O7 _6 H" h/ B; T! G对洛拉替尼Ⅱ期临床研究进行回顾性分析。LBPD被定义为经研究者评估为疾病进展后接受洛拉替尼治疗＞3周。仅纳入对洛拉替尼最佳总体疗效为完全缓解、部分缓解或疾病稳定的患者。
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8 N9 _2 g" I9 O: C; p/ G研究者分析了洛拉替尼Ⅱ期研究中2-5队列的患者。其中：

队列2(EXP2)既往接受克唑替尼治疗后病情进展；

队列3A(EXP3A)既往接受克唑替尼和化疗；
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& ^+ Z6 y  W) A2 W队列3B(EXP3B)既往接受1种第二代ALK抑制剂(如：塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼或恩曲替尼)±化疗；

队列4(EXP4)既往接受2种ALK抑制剂±化疗；

队列5(EXP5)既往接受3种ALK抑制剂±化疗。
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为了便于分析，患者被分为两组，既往以克唑替尼为唯一ALK抑制剂的患者为A组（包含EXP2和EXP3A），既往接受≥1种第二代ALK抑制剂的患者为B组（包含EXP3B、EXP4和EXP5）。
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结果

, o, s" ]3 c& u' r6 ?2 ?截止到2019年5月14日，在洛拉替尼Ⅱ期试验中，124例ALK阳性患者在既往ALK抑制剂治疗后进展，其中102例患者被纳入最终分析。A组28例中21例继续LBPD，7例未继续LBPD；B组74例中56例继续LBPD，18例未继续LBPD。

在继续洛拉替尼的患者中，A组和B组的中位随访时间分别为35.2个月和34.2个月。A组仍在接受治疗的患者数为13例，B组为9例。

患者特征

% E  n# M2 c+ E: `# o% n- E3 [LBPD患者和未继续LBPD患者的基线特征相似，前者亚裔患者的比例低于后者(A组：19% vs 85.7%；B组：26.8% vs 77.8%；表1)。

+ c. k: ?4 D- \- p' q6 C$ \7 L0 X+ L1 s表1显示，在洛拉替尼研究开始时，与未继续洛拉替尼的患者相比，继续洛拉替尼治疗的患者更多有基线脑转移(A组：76.2% vs 42.9%；B组：67.9% vs 44.4%)；在洛拉替尼出现进展时同样如此(A组：76.2% vs 42.9%；B组：73.2% vs 50.0%)。这表明，在开始洛拉替尼治疗和洛拉替尼最初进展时，不论患者既往治疗情况如何，继续洛拉替尼治疗（LBPD）的患者中脑转移的基础情况都更差，这也意味着继续洛拉替尼治疗面临着更大的挑战。
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洛拉替尼的初始疗效

在A组中，继续LBPD和未继续LBPD患者的初始疗效无差异，客观缓解率（ORR）均为71.4%；在B组中，LBPD患者洛拉替尼的初始疗效高于未继续的患者(46.4% vs 22.2%)。两组患者的颅外ORR与整体ORR相同 (表2)。

A组中，未继续LBPD患者的颅内ORR更高(66.7% vs 37.5%)。相反，在B组中，继续LBPD患者的颅内ORR更高(39.5% vs 25.0%)。在A组和B组中，LBPD和未继续LBPD患者的中位疾病进展时间相似 (表2) 。

初始洛拉替尼治疗的进展模式

表1显示，与未继续洛拉替尼的患者相比，不论A组还是B组（既往治疗情况如何），继续洛拉替尼的患者颅外进展均更少 (A组：71.4% vs 100.0%；B组：67.9% vs 94.4%) 。

2 i  I' k' w' p# l7 X8 s* g此外，在既往以克唑替尼为唯一ALK抑制剂的患者（A组）中，与未继续的患者相比，继续洛拉替尼患者的靶病灶进展更多(76.2% vs 42.9%)，而新发病灶较少 (28.6% vs 57.1%)。

在既往接受≥1种二代ALK抑制剂的患者（B组）中，不论患者继续洛拉替尼与否，均出现广泛进展，许多患者同时伴有新发病灶(42.9% vs 44.4%)和靶病灶进展(41.1% vs 61.1%)。
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进展后的治疗方案

  W2 f& _8 v- e2 T. \大约1/4的未继续LBPD患者没有接受任何后续治疗。在接受额外治疗的患者中，许多接受了不同种类的ALK抑制剂(A组71.4%，B组55.6%)；A组LBPD患者有9.5%接受放疗，B组LBPD患者有8.9%接受放疗（表1）。

治疗持续时间和总生存期

中位治疗持续时间，继续洛拉替尼的患者分别为32.4个月(A组)和16.4个月(B组)，而未继续洛拉替尼的患者分别为12.5个月(A组)和7.7个月(B组)。PD后的中位治疗持续时间分别为11.8个月(A组)和5.7个月(B组) (表3)。

以上表明，与未继续洛拉替尼的患者相比，不论既往治疗情况如何，继续洛拉替尼均可使患者的治疗持续时间明显延长。具体来说，对既往以克唑替尼为唯一ALK抑制剂的患者，继续洛拉替尼治疗，中位治疗持续时间延长了19.9个月；对既往接受≥1种二代ALK抑制剂的患者则延长了8.7个月(表3)。
0 K; N6 V5 Y# P! y/ C9 C
; Z! @) Y4 M; z8 `总生存期（OS）方面。在A组中，继续洛拉替尼的患者中位OS未达到(NR)，未继续的患者为24.4个月(95%CI 12.1-NR)。在B组中，继续洛拉替尼和未继续的患者的中位OS分别为26.5个月和14.7个月，表明与未继续洛拉替尼的患者相比，继续洛拉替尼可延长B组患者的总生存期高达11.8个月(表3；图1)。

图1.进展后继续洛拉替尼（LBPD）患者的Kaplan-Meier生存曲线。A组（既往接受克唑替尼±化疗的患者），B组（接受≥1种二代ALK抑制剂±化疗的患者）。

  X. C! S& _' X% N4 }5 i洛拉替尼最初进展后的OS方面。A组中，继续洛拉替尼的患者中位时间未达到(95%CI 21.4个月-NR)，未继续的患者为8.0个月(95%CI 1.5-NR)；在B组中，继续洛拉替尼和未继续的患者中位时间分别为14.6个月和5.3个月，这意味着与未继续的患者相比，继续洛拉替尼可延长B组患者在洛拉替尼进展后的总生存期达9.3个月(表3，图2)。

图2.继续洛拉替尼（LBPD）患者进展后的Kaplan-Meier生存曲线。A组（既往接受克唑替尼±化疗的患者），B组（接受≥1种二代ALK抑制剂±化疗的患者）。

患者的生活质量变化

0 `/ R7 a. R! Q! k从继续LBPD患者(合并A组和B组)的生命质量评分与基线相比的变化来看，即使在进展后，患者的生活质量较基线水平的改善仍保持不变。

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讨论

& f. ^6 G% L4 z) W/ |6 L7 F在这项洛拉替尼Ⅱ期研究中，大多数患者在RECIST的进展后继续洛拉替尼治疗。结果显示：

: O( ^( U( C! ?4 Y, O5 W" w- t, Z1、继续洛拉替尼与停用洛拉替尼相比，患者不论总体OS还是洛拉替尼最初进展后的OS均明显延长。

% ^% ]0 S  N& j5 m3 a+ ~' r3 Ya. 在既往接受≥1种二代ALK抑制剂（B组)患者中，进展后继续洛拉替尼治疗，总体OS比未继续的患者延长近1年，如果从洛拉替最初进展后计算中位OS，则延长达9.3个月，数据惊艳！显示继续用药可以给患者带来显著的生存获益。对既往仅接受克唑替尼为唯一TKI（A组)患者，因研究期间患者很少死亡，无法计算；
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( f5 ~" a8 }) T+ t1 lb. 继续洛拉替尼治疗，患者在进展后的OS生存曲线始终高于未继续洛拉替尼的患者。继续洛拉替尼治疗可以为患者带来持续、明显的生存获益再添证据。
& k# C" v7 k. {$ {. K
c.疾病进展后继续洛拉替尼，患者仍然保留了原来的生活质量，并没有牺牲生活质量来延长生存，表明继续洛拉替尼治疗使患者获得了有质量的生存。
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2、不论患者既往治疗情况如何，与未继续洛拉替尼的患者相比，继续洛拉替尼的患者中位治疗持续时间均明显延长。具体来说，对既往以克唑替尼为唯一ALK抑制剂的患者，继续洛拉替尼治疗，中位治疗持续时间比未继续的患者延长了19.9个月；对既往接受≥1种二代ALK抑制剂的患者则延长了8.7个月。

同样，从PD后的中位治疗持续时间看，与未继续洛拉替尼相比，继续洛拉替尼治疗，既往接受克唑替尼为唯一ALK抑制剂的患者治疗时间延长了11.7个月，既往接受≥1种二代ALK抑制剂的患者延长了5.4个月。

3、患者接受的ALK抑制剂越多，洛拉替尼对ALK通路和非ALK通路耐药机制的疗效可能越差。

洛拉替尼Ⅱ期临床研究发现，对于之前仅接受克唑替尼为唯一ALK抑制剂的患者，无论患者有无获得性ALK耐药突变，洛拉替尼的临床疗效均类似；而在既往接受1种或多种二代ALK抑制剂的患者中，洛拉替尼对ALK耐药突变患者的客观有效率更高。

既往回顾性研究表明，在二代ALK抑制剂治疗后，洛拉替尼的中位无进展生存期下降，并随着ALK抑制剂的多线治疗而降低。另外，序贯使用下一代ALK抑制剂往往会快速出现获得性ALK复合突变，导致包括洛拉替尼在内的当前所有ALK抑制剂的失活。另一项回顾性研究显示，在洛拉替尼治疗后进展的患者中，近1/4的活检标本中发现了MET扩增。这表明，随着ALK抑制剂的多线治疗，洛拉替尼对ALK通路和非ALK通路耐药机制的疗效可能越差。
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虽然该研究为回顾性分析，结果可能受到选择偏倚的影响。但是，研究中有一个有趣的发现—继续洛拉替尼的患者在基线和最初进展时脑转移的比例均高于未继续洛拉替尼的患者，但令人欣喜的是中位总生存期却高于后者。我们知道，在肺癌患者中存在脑转移是一个不利的预后因素，通常预示生存期较差，但是该结果显示，继续洛拉替尼对脑转移患者仍然具有生存获益。

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小结

  }3 q! N7 N& X, J6 A: e- p$ Z" j洛拉替尼Ⅱ期研究分析显示，对于洛拉替尼治疗中最初进展的ALK阳性肺癌患者，继续洛拉替尼治疗比停用洛拉替尼，无论是患者整体的总生存期，还是洛拉替尼进展后的总生存期均明显延长，且患者仍保留了原来的生活质量，显示继续洛拉替尼是一种可行的治疗策略。
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参考文献

DOI: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.12.011