病理报告如何指导做基因检测

作者：闵

前一篇文章介绍了蜡块和切片究竟为何物（详情请见《蜡块与切片是什么，可以外借吗？》），但并没有详细介绍它们与基因检测的关系以及为何组织标本被认为比血液可靠，于是通过这篇文章为各位梳理其中缘由。

病理诊断代表了什么？

无论是手术、气管镜、胃肠镜或者穿刺等手段都可以获取组织标本，前者为治疗手段，后三者为活检手段，获取的标本量有明显差距，但都可以送检病理诊断。对于基因检测来说，病理诊断有两层含义，第一层，确认是否取到肿瘤组织、是否足量；第二层，确认癌种类型，是否有对症的靶向药，是否需要做基因检测。

第一层含义看似难以理解，其实并不复杂，就好比做饭，厨艺再好、厨具再精良，没有食材的话谁又能凭空变出美食呢？对于基因检测来说，肿瘤细胞或者肿瘤DNA就是一切的基础，没有它们去空谈技术、设备都是镜中花水中月，得到的结果自然也是不真实不可靠的。

那如何得知样本中有肿瘤细胞、足不足够呢？病理诊断就提供了很可靠的参考，毕竟是通过专业病理医生在显微镜下亲眼看到而作出的判断。病理报告上提及有肿瘤细胞，那就证明取到了，若加上形容词诸如“少量”等则代表肿瘤细胞多少，很显然少量细胞是可能出现样本不足导致检测假阴性的，所以需要尽量多取组织以保证其中含有足够多的癌细胞；

但是无论是穿刺还是气管镜，总体上获取的组织量都偏少，肉眼也无法直接判断取到的“肉”是否一定为肿瘤组织，难免出现取不到肿瘤组织的情况，比如下面这份气管镜活检病理就未明确获取到肿瘤组织，仅少量异型细胞。

补充：异型细胞≠肿瘤细胞，仅指代形态异于正常细胞的细胞，可能某种原因导致畸形，可能是炎症、增生细胞，也可能是肿瘤，总之不能明确，一般不推荐用于基因检测。

第二层含义比较好理解，也是病理报告的主要功能，即明确病理类型，明确癌种。虽然靶向药的种类种类繁多，但就目前而言，主要集中于非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃肠道间质瘤及黑色素瘤等癌种，并非所有癌种都有与之对应的靶向药，而靶向药现在也做不到完全依照基因突变无视癌种（以后有机会详细解释），简单说就是有靶向药的癌种不多，因此需要基因检测的癌种也不多。

以小细胞肺癌为例，小细胞肺癌约占所有肺癌发病的15%左右，不同于肺腺癌等非小细胞肺癌，目前国内外均无获批的靶向药可用于小细胞肺癌治疗，且小细胞肺癌也为未发现明确相关的驱动基因，因此小细胞肺癌患者基本上都不需要做基因检测。

前一篇《蜡块与切片是什么，可以外借吗？》中我也提到了，只要是发现肿瘤细胞的蜡块都会被长期保存，所以做了活检或者手术的病人有足够的时间等到病理报告出来，明确自身癌种之后，通过学习NCCN指南或我国专家共识等资料了解该病种是否有靶向药，是否有基因检测必要。

而血液样本是不可用于做病理诊断的，换句话说也就没办法提前知道即将用于基因检测的这管血里是否有足够癌细胞、或者该癌种是否真的有必要做基因检测，只能从结果反推，这也是血液样本可靠性不如组织标本的根本原因。比如肺癌病人检测到诸如EGFR等突变还好，但假如结果为阴性那就不能确定是自身真的没有靶向基因突变，还是血液漏检。

做完活检什么时候做基因检测合适呢？

其实如果搞懂前一个问题，这个问题的答案也就自然知道了。我这里想提醒的是一部分对活检和病理理解不足的病友，等病理报告绝对不是浪费时间，反而是帮助避坑不踩雷的非常重要的一环，毕竟都不是亿万富翁拿钱不当钱，也希望每一分钱花在刀刃上，是想解决问题，而不是买堆废纸让自己稀里糊涂的。

各位先看以下两个案例，是否找到自身的影子。

案例1：该病例为一个曾经在我处做过基因检测的病友介绍，加上微信后简述了病情，病人为刚发现，肺部有病灶，颈部也有疑似转移灶，穿刺活检取了肺部病灶。由于CT上肺部病灶较明显，病人家属认为是肺癌，等不及病理报告，想咨询能不能立刻做基因检测开始治疗，是否可以抽血检测。

案例2：该病例为ALK突变的肺腺癌病人，2年前做过基因检测服用靶向药，近期因为耐药进展想重新活检取组织做基因检测看能否换药。家属由于担心等病理再检测可能时间长影响治疗，所以同意穿刺活检同时取两份，一份院内病理，一份院外送检基因检测，同步进行缩短时间。

案例分析：以上两个案例分别代表了不同阶段病人及家属的心理，共同点就是焦急焦虑，恨不得今天发现明天就开始拿方案治疗，但肿瘤并不是心梗、脑梗这种几分钟就能要命的疾病，对于大部分病人来说是一个长期且复杂的疾病，除了危重症以外，只要还能清醒活动就有时间去等病理以及等基因检测结果出来后制定方案，不必急于一时。

案例1的病人在我劝说下最终按捺性子等到病理结果，发现并不是肺癌而是甲状腺癌转移，基因检测的必要性并没有很不大，考虑经济原因遂打消了检测念头。设想若不等病理诊断出来，我当时听从家属要求抽血按照肺癌做基因检测，且不论有无突变，就算有，那肺癌的驱动基因和靶向药在甲状腺癌治疗中也会有一样作用吗，答案显而易见。用错药可能更加耽误治疗！

案例2的情况很多家属都会遇到，也有很多家属会和他们采取相同的办法，毕竟同时送检多省事，可事与愿违，基因检测结果确实先一步出来但没有检测到突变，包括原有的ALK突变，家属想不通的时候来咨询我帮助分析，我建议他等病理报告结果，几天后病理报告出来了，提示“少量横纹肌及纤维血管组织，脉管见一个游离的异型细胞，由于细胞量过少，免疫组化效果不佳，建议必要时重新送检”。病理诊断的意思很明白，没有取到肿瘤组织且细胞量很少。

既然是同时穿刺的两份样本，本院病理的这份没有癌细胞，那送去基因检测的那份有癌细胞的概率又能有多少，检测结果全阴性的原因也基本呼之欲出，连米都没有这饭还做得成么？我能理解很多家属喜欢给治疗做规划，走一步看三步，一秒钟都不想浪费，但是有些步骤和时间是不能省的，简化之后反而可能踩雷。磨刀不误砍柴工的故事在小学就学过，但是很容易被忽略，病理诊断就是我们要磨的刀，有了确定结果之后才能正确作出决定，避免像这样费钱费时还误事。

另外，现在有些检测公司会采用“组织+血液”的组合样本模式，宣传是为了有对比以及避免肿瘤异质性。但是也存在组织标本不合格，直接用血液替代检测出具报告的可能，只要出具了血液检测报告就可以视为完成订单而不用退单了。血液检测有突变还好，无突变的话同样不能确认是真的没有突变，还是假阴性漏检，毕竟根据2022 v1版NCCN指南，血液基因检测（ctDNA检测）也存在30%左右假阴性概率。

总结

活检是中晚期不能手术病人确诊的重要手段，病理诊断则是治疗的金标准，明确诊断后再看是否需要、是否适合用于进行基因检测。除非难以获取组织标本或者危重症，只要能做活检都建议等拿到病理诊断后再考虑是否做基因检测，病友们请放心，蜡块和病人都能等得起你思考，再者多等个三五天总比花个一两万却错检、漏检要好吧。