一篇文章解释清楚：HER2阳性乳腺癌的靶向治疗

作者：小车
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HER2阳性是什么样的乳腺癌？

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每个人体内正常细胞膜表面都有一种名为“HER2”的蛋白，它的全称叫作「人类表皮生长因子受体-2」。
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; Z! u& x+ s8 d5 Q! z( R9 ]/ KHER2是HER人体生长因子家族（也称ErbB、EGFR）的成员。人体生长因子既是受体也是一种酶。它们能识别生长活性分子并与之结合，将信号传递给细胞内部，促进细胞的分裂生长。
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HER家族成员，图源作者

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2 w# c  q8 _, I0 VHER2不仅出现在正常细胞中，在癌细胞中也有表达。当癌细胞的HER2发生基因错误，基因扩增、蛋白过度表达时，会有过量（比正常细胞多几十倍甚至几百倍）的HER2出现在癌细胞里，刺激癌细胞疯狂裂变生长——这就是HER2阳性乳腺癌。
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图源作者
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+ A' P' s, c0 a* U, U3 ^3 D2 g( mHER2阳性乳腺癌占据全部乳腺癌的20%左右，与HER2阴性患者相比，此类患者癌细胞生长更快、容易转移。
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Her2阳性的定义为标准免疫组织化学 3+或 ISH 阳性。


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* E; c: G$ x8 o, M常规诊断方法是免疫组织化学检测法（IHC），如果结果不确定，再追加原位杂交检测（ISH）。

当IHC显示3+时，HER2阳性

' u. p% M8 v* i+ L5 A1 z当IHC显示2+时，HER2可疑，需要ISH进一步确定
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当IHC显示1+或0时，HER2阴性（IHC0或1+）
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HER2阳性乳腺癌的靶向治疗
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在靶向药物研发前，HER2阳性乳腺癌主要通过化疗治疗。


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  k& F2 [; R( H% @1 e% r# P但是化疗存在两大弊端：一是容易产生耐药性；二是副作用太强，不仅杀死癌细胞，健康细胞也被杀死了。
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+ l+ q' E) g3 o/ k# j$ J这一困境直到HER2靶向药物被发明才得以解决。
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4 O. _& b* Y! u1 k1 R, |% N6 R“成也HER2，败也HER2。”如前文所说，HER2阳性乳腺癌之所以来势汹汹，原因在于HER2基因错误，使癌细胞不断接收生长信号。


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9 [; U, F, e( E那么能不能“以其人之道还其人之身”，堵住HER2的信号通道，让癌细胞失去生长能力呢？

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; }6 B8 z8 @5 ]; X% Y$ e# n基因泰克公司（2019年被罗氏收购）的斯拉蒙教授与团队克服重重困难，历时16年终于研究出了这种药物——赫赛汀（曲妥珠单抗）。1998年，HER2靶向药物赫赛汀在美国上市了。

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8 h" N$ ]" K& \3 T9 c- }) |9 WHER2传导信号，依赖于两两结合形成的“同源二聚体”。而赫赛汀“雀占鸠巢”，与HER2相结合，减少同源二聚体的产生，阻碍生长信号传递，从而有效地抑制了病情。赫赛汀还能刺激身体的免疫细胞去攻击摧毁癌细胞。

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7 d$ f  T4 m+ L# Q$ H! L图源作者


5 G/ `( w) s# U0 s+ t# B2 W
& J1 M  d3 |( b8 F7 _: W赫赛汀的发明给HER2阳性患者带来福音。多项临床试验证明，赫赛汀对HER2阳性乳腺癌的各个分期都有效果，尤其是强阳性患者。它能缩小患者肿瘤，显著降低复发和死亡概率。


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  s' B9 U% v) ]6 I与化疗相比，靶向治疗强度并不大，但是能够针对性、持续性地杀死癌细胞，避免“误伤”，副作用更小。二者结合比单纯化疗效果更好。
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但研究者进一步发现，赫赛汀有时会失效，这是为什么？



0 W4 y& ?* i; b7 s+ L) `原来，药物抑制HER2信号表达后，机体竟能启用备用受体HER3！真是“刚抓了个孙行者，又来了个者行孙”！



! d6 [4 g9 C  N7 Y: q1 _5 ?0 \如前文所说，HER2和HER3同属一个家族，而这两兄弟，似乎格外要好。



4 V- F- V9 H, [8 NHER2信号传导与HER3密不可分。曾有实验显示，HER2过表达会诱发小鼠乳腺组织中肿瘤的发生，但敲除HER3基因后，肿瘤就不会产生。此类研究证明，HER3或许是HER2诱导乳腺癌的“同谋”。

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因此，当HER2被药物抑制后，这位HER3“同谋”不仅没有撒手不干，甚至要亲自上场，与剩余的HER2兄弟相结合，形成“异源二聚体”，继续维持癌细胞的增长。


. f0 A" y" {  c" _. [8 J图源作者



而靶向药物又具有很强的针对性，赫赛汀虽能抑制HER2-HER2形成的“同源二聚体”，却对HER2-HER3“异源二聚体”毫无反应，因此治疗效果打了折扣。
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“如何同时抑制HER2和HER3？”这成了科学家新的研药目标。

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0 K+ o  {. X# o3 `& q5 E9 D9 x" W( F2012年6月，罗氏公司研制的帕捷特/Perjeta（帕妥珠单抗）获FDA批准上市。



/ j& h' R2 ?4 k& I4 ~, w3 E帕捷特能同时抑制HER2和HER3的信号传导，它的出现，让治疗效果更上一层楼。
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( Z: o, o0 E# K5 B5 |9 k! I加入帕捷特后，病人的响应率达到80%，中位数生存时间延长了近16个月。



! d0 ^% `! U5 I9 [# p实验显示，赫赛汀＋帕捷特＋化疗三者联合治疗，能使HER2阳性患者的治疗效果达到最佳，pCR为39.3%，而赫赛汀＋化疗的pCR为21.5%，提升了17.8%。

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" ^1 B4 m' H/ H1 \- Y) c; `. j注：pCR(病理学完全缓解)可以用来评估患者预后。乳腺癌新辅助化疗后，pCR的定义有两种：一种是化疗后乳腺病灶从病理学上完全变成了原位癌，一种是从病理学上完全消失。
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评价与总结
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( t# J- Y) ]0 K4 {9 Z3 c6 b靶向药物不是无敌的，它也有弱势。


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2 m4 U9 @$ o6 h. T0 p一是作用范围有限，只适用于HER2阳性乳腺癌患者；
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二是有一定副作用，比如发烧、损伤心脏（因为心肌细胞也会表达HER2蛋白）等；
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三是治疗效果有限。

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1 e7 a" C9 m" E) S8 J+ ?( ~尽管靶向药物明显降低了复发率，但不是所有的患者都能因此治愈。

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; c7 p) ?& ^( G注：WHO对癌症治愈的定义为治疗十年后无病生存

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; y1 @0 U  x6 E数据表明，对于早期HER2阳性患者，使用赫赛汀后仍有25%的几率在10年内复发或转移，中晚期患者复发率更高。尤其是淋巴结阳性（癌症扩散到一个或多个淋巴结）和激素受体阴性（ER、PR为阴）患者，有超过30%的几率复发转移。
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而一旦复发，一般就是晚期乳腺癌，再也无法治愈。
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因此对于高复发风险的患者（HER2强阳性、淋巴结阳性、激素受体阴性），建议赫赛汀-Perjeta双靶治疗，降低复发风险，安全性也会提高。



$ n- }( `4 }' ^  S  c3 O2 K+ i8 i1 d癌症没有完美解。靶向治疗仍是HER2阳性患者的首选方案，它大大改善了HER2阳性患者的生存状况。



5 i" @& T& N& p! x, i+ ~: Y2017年，赫赛汀正式纳入中国医保，价格降幅达70%。2019年，帕捷特也通过国家医保谈判，进入医保报销范围。越来越多的HER2阳性患者能选择靶向治疗，从科技中受益，拥抱生命的新可能。
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. b& }) O9 y! d# N参考文献
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[1]李治中.她说：菠萝解密乳腺癌 [M] .北京：清华大学出版社，2019

. t) r1 |: S8 c, F% h+ v3 X[2]Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.
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5 a4 G1 W7 q* T0 v- t2 y[3]中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（2021版） [J] . 中华医学杂志, 2021, 101(17) : 1226-1231. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210318-00679.
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( K9 k: C, F! n- `[4]Majumder, A., Sandhu, M., Banerji, D. et al. The role of HER2 and HER3 in HER2-amplified cancers beyond breast cancers. Sci Rep 11, 9091 (2021).

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