药是从哪儿来的？

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药是从哪儿来的？
WUBO 昨天10:04
在这一系列的第一部分，《科学美国人》专栏作家Ashutosh Jogalekar介绍了药物发现的几个最初步骤，也即找出引发某种疾病的关键靶标蛋白质，而后弄清楚是否可以用小分子对这些蛋白质“用药”。好，现在假设你发现了有可能引发阿尔茨海默氏症的几种蛋白质，你会怎么对它们用药呢？你打算从哪儿开始找出能够调节这些蛋白质功能的药物呢？或者更广些，药都是打哪儿来的呢？

Ashutosh Jogalekar现供职于美国剑桥市的一家初创制药公司，从事药物研发的工作，专业背景是有机化学和计算化学。他从2004年起开设博客 The Curious Wavefuction，并从2012年起加入成为《科学美国人》的专栏作家。果壳网在取得他的授权后，节选翻译了下面的文章。



（文／Ashutosh Jogalekar）其实古人很清楚药物都是打哪儿来的。当科学的根基八字还没一撇的时候，生活在南美的人类祖先就乐呵呵地嚼着可可树叶来提神儿，古希腊医师希帕克拉底斯（Hippocrates）也开着方子用柳树皮磨成的粉来缓解发热和疼痛。类似的故事在全世界的传统文化中都能找到，中国和印度的传统医药在药物史上扮演了重要的角色。玻利维亚人不知道可可叶里含有咖啡因，希帕克拉底斯也不清楚柳树皮里含有水杨酸（制作阿司匹林的原料），但他们都知道这些植物和动物提取物里含有某种东西，可以缓解许多种不适。

“天然产品”
快进两千年，制药的情形依然没什么大变。自然仍然是许多新药的重要来源，至少是能被制成药物的那部分化合物的一大来源。实际上，所有市售的西药中大约有一半都来自于所谓的天然产品。这里的“天然产品”可跟我们常说的天然产品不一样，在化学家看来，天然产品是指活着的生物体为了执行各种各样的功能，比如喂食、繁殖、防御捕食者等等，而制造的分子。这些分子也被称为次要代谢物，从而与生命活动必不可少的核酸、胆固醇、氨基酸和糖类物质这些“主要”代谢物相区分。

很神奇的是，这些天然产品在某些方面的能力超强，杀死其他细胞的能力尤甚。想来这并不奇怪，因为抵御入侵者是大多数生物体在整个演化历程中的一项重要的常规工作。对人类来说，新药发现的很多重要线索都来自最低等的生物体——细菌、真菌和原生生物，正是这些生物体才时时刻刻处在与环境中的多种其他病原体（包括我们人类）展开的化学战役之中。因此也就不奇怪，青霉素、链霉素等最有效的抗生素是来源于细菌和霉菌了。

市面上最重要的西药都源自于地球上最低等的生物，是这些卑微的生命拯救了千千万万人的性命。最畅销的降血压药物之一卡托普利（Captopril，别名：开博通），是从巴西毒蛇的毒液中提取的；世界上卖得最好的抗癌药物之一泰克索（Taxol，也即紫杉醇），是从太平洋杉的树皮中提取的；雷帕霉素是一种重要的免疫抑制药物，是它使数百万接受了器官移植的患者不发生剧烈的排斥反应而存活下来，这种药物来自遥远的复活节岛上的一种土壤细菌。从自然界的生物体中发现潜在新药物的可能性就像美丽的歌声一样，呼唤人类保护生物多样性。举例来说，海藻中蕴藏着发现新药的巨大潜能，因此我们应该好好保护海藻生息的珊瑚礁。

但举出这样的例子容易，真要发现这样的分子却十分艰难。在战后药学研究蓬勃发展的年代，制药厂、学术界和政府的实验室都派出去大批大批的科学家，四处搜刮土壤样本，带回去做进一步研究。有时候哪位科学家要到异域小岛上度假了，也会得到同事递给他的玻璃培养皿，就是为了以备万一。采集到的样本此后会作用于不同种类的细胞并筛查其效果。任何效果都会被详细记录下来，那些看起来对细胞生长有抑制作用的化合物则被挑选出来。但这种筛选方式的成功率很低，只有极小部分的提取物或分子会表现出研究人员希望看到的结果。每个紫杉醇或雷帕霉素背后都有成千上万被淘汰掉的化合物，大部分不是太弱就是太强，遇到的细胞都给杀光，而几百万几千万的美元就在采集、提纯和测试天然产品的过程中被消耗掉了。

化学家的聪明才智
纵使自然的神奇，也不可能提供给人类所需的所有药物，而这就是化学家发挥聪明才智的时候了。化学这门学科最独特的一点，就是能发现、设计和合成自然界中不存在的分子。要制造出新的分子，化学家可以修饰已有的分子，也可以从零开始，将原子排列成特定的三维结构，这使得化学跟建筑学很类似，都是构建的艺术。

医药产业中对化学的应用是科学中最成功的案例之一。多年以来一代又一代的化学家不断磨练技艺，制造出了几百万种结构纯粹、效力强大的化合物。化学家可以测试这些化合物，看它们是否能与靶标蛋白质结合，而这一叫做高通量筛选（high-throughput screening，HTS）的技术得到了自动化和机器人领域的莫大帮助。从名字上就可以看出，HTS能够在短时间内测试几百万种化合物对蛋白质或细胞的作用。在上世纪八九十年代HTS技术刚刚兴起的时候，它被视为一种技术革新；说到底，针对每种疾病或蛋白质你都测试了好几百千万种分子，从中总能找出一二十种有希望的吧。但遗憾的是，美梦并没有成真，尽管HTS作为技术来说很有用，但这种技术并没有给人们带来很多有用的药物。跟天然筛选一样，HTS的成功率也是相当低。

为什么会这样？在上一篇文章中已经提到过，大自然没有什么演化动机要制造出容易跟几亿年后出现的合成药物分子相结合的蛋白质。还有一个原因就是测试的分子是错误的；这种情况下，测试再多也得不到想要的结果。同样，上一篇文章里也讲过了，蛋白质的结构并不是相同的，有些蛋白质的适用药物就是比另一些难找。更糟糕的是，很难从开始就估量测试的成功率是多少。

第三条路：研究蛋白质的生理特性
找到药物的第三条路是研究蛋白质的生理特性。人体内大多数的蛋白质都已经有一个与之结合并调节其功能的小分子，例如神经传导、荷尔蒙或者其他信号分子。大脑中的蛋白质就是与多巴胺或血清胺等小分子结合来发挥功用。这些分子非常有效，但却缺乏某些性质使其能方便地转变成某种白色的小药片，天天吃一片就完事。但这些分子至少可以作为跳板，成为修饰蛋白质的一个基础。但很遗憾，这种策略也常常失败，因为分子的结构只要改动了一点点，都可能造成其性质的巨大改变。这给想在现有小分子基础上做点儿啥的化学家和药物设计师带来了大麻烦，这也是药物发现无法预测的一大原因。有一个很好的例子可以说明这一点，脑啡肽是自然界中存在的一种小分子，可以产生跟吗啡一样的镇痛效果，但几十年的努力过去，至今仍然没有人成功将其转变为药物。

在这三种方法之外还有一种情况，你发现了一种非常有前途的分子，我们将其称为“靶点”（hit）。药学里的靶点就像西点军校刚毕业的高材生，而已经上市的成药就像四星上将。靶点在生物系统中表现软弱、未经历练，而且往往有毒，不是吸收不好就是在人体内滞留太长时间。它可能很难被放进药片里，或者根本就不能进到细胞里面去。一句话，靶点有光明的前景但还没什么实战资历。经过努力，靶点可能变成先导化合物（lead），能力虽升了级，但还是差那么点儿。将靶点或先导化合物变为成药是学界和产业界最优秀的科学家日思夜想的事情，但几十年过去了，还是没有找出通用方法能做到这一点。但尝试却是从来不缺的。

1997年，一个名叫克里斯·利平斯基（Chris Lipinski）的科学家提出了四条准则，可以使研究人员预测某种分子有没有可能做成药物。每条准则都考察了分子的基本性质，并且附带了很多的限制，比如形成弱氢键的原子的数量（这有助于将药物分子与蛋白质结合起来）、亲水性还是亲油性（亲油性可以让分子穿过脂肪细胞墙）、分子的重量（相当于大小）。当分析了好几百种药品以后，得出了他认为全世界最畅销的成药都有的一些属性。从那时起，“利平斯基定律”（Lipinnski’rules）就成了很多领先制药企业用来限制其筛选分子应该具有的特征的标准，但目前还没有确凿证据显示使用了这种筛选标准后药物发现的几率更高了。打击定律的另一个事实是，几乎所有上面说的天然产品都没有遵守这些规律。说到底，我们仍没有弄清楚什么令某些分子可以做成药品，因此也就无从知晓依照哪些指导才能精确地找出适合于变成药品的分子了。

第二部分总结一下，药物发现之所以难，是因为发现一种能够作用于致病靶标蛋白质的分子——不管是天然的还是人造的——很难。从几百万种分子中筛选出一种的几率都很低。而即使发现这样一种分子（靶点）后，将其制成成药的可能性也很低（部分原因是因为目前对药品的定义还很模糊）。在接下来的部分里，Ashutosh Jogalekar将介绍药物如何发挥效用，也就是如何进入细胞里；而你也将会发现，就是预计这么简单的一个过程，也是充满了艰难险阻。

编译自：《科学美国人》博客频道，Why do drugs come from?
文章图片：Shutterstock 友情提供