HER2突变、扩增和高表达

突变、扩增和高表达的定义
突变（Mutation）：指基因组DNA分子发生的突然的可遗传的变异。从分子水平上看，基因突变是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。
扩增（Amplification）：就是以一个基因的碱基序列为模板，复制出许多一摸一样的基因序列。肿瘤学上谈基因扩增，通常是指基因复制增多现象，也就是正常细胞是1:1复制基因，癌细胞可能1:2或者更多。基因扩增可以是由于基因突变，也可能是其他机制引起。
高表达（Overexpression）：即基因蛋白高表达。就是正常时某一个基因指导合成5个蛋白质分子，现在指导合成8个、10个了。某基因突变后极有可能使得该基因复制活跃，这就出现“基因扩增”。也可能使得该基因的指导合成蛋白质的功能更强，这就出现高表达。所以高表达可以由基因扩增引起，也可以由基因突变引起。

HER2基因：即人类表皮生长因子受体2（HumanEpidermal Growth Factor Receptor 2）基因，是重要的原癌基因之一，其表达的蛋白具有酪氨酸激酶活性。

检测方法：HER2突变可用直接测序法（RT-PCR或ARMS-PCR）或者二代测序（NGS）；HER2扩增使用荧光原位杂交方法（FISH）或NGS；HER2高表达使用免疫组化方法（IHC）。

周彩存等检测了398名中国肺腺癌初治患者病理组织的基因突变，发现5.3%（21人）有HER2突变（ARMS法），全部EGFR、ALK和ROS1阴性，其中81.0%（17人）为A775_G776insYVMA；14.8%（59名）有HER2高表达（IHC法），其中3.4%（2名）为HER2突变。该研究发现HER2突变与HER2高表达没有关联，没有发现中国肺腺癌患者HER2突变与性别、年龄、吸烟史和病理分期之间的关系。

Bob T. Li等使用NGS法检测了776份肺腺癌初治患者病理组织的基因突变，发现3%（20人）有HER2扩增；3%（21人）有HER2突变，其中57%（12人）为A775_G776insYVMA；只有1人同时有HER2突变和扩增。用FISH方法检测了34份样品（18份突变，14份扩增，NGS法），只有1份HER2突变样品有扩增，14份HER2扩增样品的FISH结果（HER2/CEP17 ratio ≥ 2.0）与NGS一致。用IHC法检测了32份样品（18份突变，12份扩增，NGS法）和，18份突变样品的结果为IHC 0~2+，12份扩增样品的结果全部为IHC 3+。

小结一
对于肺腺癌初治患者，HER2突变比例3~5.3%，主要为A775_G776insYVMA，一般不会与EGFR、ALK和ROS1阳性共存，与HER2扩增和高表达（IHC 3+）没有关联；HER2扩增比例3%，与HER2高表达高度（IHC 3+）一致。

来自欧洲七国的多个研究中心回顾了101名HER2突变肺腺癌患者的治疗结果，分析了不同治疗方案的有效性。101名患者中男性38%，女性62%，60%无吸烟史，中位年龄61岁，80%四期，脑转移6%，骨转移10%，多部位转移33%，共存EGFR突变5人，ALK阳性1人，ROS1阳性1人，中位生存期二年。针对性HER-2靶向治疗的86例患者中，65例应用了靶向药物治疗，所用药物包括曲妥珠单抗（57例，联合诺维本治疗24例，多烯紫杉醇12例，紫杉醇12例，含顺铂联合化疗方案7例，单独应用2例）、来那替尼（14例）、阿法替尼（9例）、拉帕替尼（5例）和T-DM1（1例），患者对阿法替尼的RR和PFS分别为18%和3.9个月。

小结二
HER2突变肺腺癌患者对化疗敏感，对HER2小分子靶向药疗效欠佳。

新一代HER2小分子靶向药AP32788

Ariad公司的AP32788已经在美国开始1期临床试验，招收EGFR突变（包括T790M）或者HER2突变的NSCLC患者，允许脑转患者，分四组，要求HER2突变患者未经阿法替尼、来那替尼或达可替尼治疗，EGFR突变患者经易、特或阿法替尼治疗但未经AZD9291等三代药治疗。