, [1 V" x [* s
9 K0 e" I1 `+ p3 d" O4 I/ ` @) _. o! a8 O
原创 与癌共舞: H# J" A6 J6 H
! l1 n( C$ Q3 F" i8 b5 t) S% f
( P; U+ Y/ Z# \1 S
; H( r. Q8 s2 D! q( l$ V4 h5 l
! _$ u* S+ x; j* P
" K: l# O I! l+ o
: p4 j% b( R6 v ~& \' h! T' _$ u
7 j1 @0 ^8 T, q1 _5 ^7 m; D* K
% D. ]% p$ s' h. ~
& ^% d' Q U$ n R+ ~! X0 ~. y3 j1 K
/ G8 P7 I) K% F5 v3 C' p8 x
# s' M6 H0 z" l1 A1 g$ g0 L% m: \
/ z1 v1 R1 U7 ~, u- {& p近日，瑞士洛桑大学的研究小组取得一项新成果。他们发现阻断CD36后，肿瘤内的浸润的调节性T细胞减少，杀伤性T细胞则明显增加，从而抑制肿瘤的生长，同时免疫稳态并没有被破坏。不但如此，阻断CD36还可以和免疫治疗联合使用，进一步增强对肿瘤的杀伤。相关研究发表在了《自然·免疫学》杂志上。
% ?0 p6 K* ?3 A* Q3 d$ A( Q: R3 u2 M# u9 N8 o4 |: E0 M
; i: d, v4 N: P) t# p0 F) N' \ H8 H
- N- F- S) d) e, E8 \. ^' a" t
在免疫系统中，杀伤性T细胞和调节性T细胞是一对背靠背的好搭档，在杀伤性T细胞对病原体和异常细胞大开杀戒的同时，是调节性T细胞保障它不会伤害健康组织。
, b) J9 b2 T2 d- W# }2 M
9 ^4 j D$ F- I1 M, s我们知道，在恶性肿瘤中，肿瘤免疫抑制是肿瘤微环境的最重要特征之一，通过免疫抑制微环境，肿瘤细胞可以逃避机体免疫系统的识别和攻击，产生免疫逃逸。既往研究发现，杀伤性T细胞在肿瘤中的浸润会激活一些免疫调节机制，把调节性T细胞也招募到肿瘤中。这些调节性T细胞就会产生“叛变”，抑制了杀伤性T细胞杀灭肿瘤细胞。
/ r' ?% C! n+ W# d9 q2 X如果能靶向性地抑制肿瘤中的调节性T细胞，是不是能让杀伤性T细胞提高抗肿瘤免疫能力，同时又不影响正常的免疫调节功能？
" M# z* Q5 N. l' Y J4 z1 p# i; l @- F
: s3 z9 @# v* E
为了探索这个问题，首先就要知道调节性T细胞是如何在肿瘤微环境中安定地生存的。瑞士洛桑大学研究人员首先分析了一些乳腺癌患者的调节性T细胞的基因表达特征，并且比较肿瘤中浸润的和外周循环中的调节性T细胞的差异。
( v2 f+ h5 {% O2 i$ W
, m3 m3 b7 H1 E1 Y8 X7 r; d
他们发现，这两类调节性T细胞的参与脂质代谢的基因表达差异很明显，其中就包括CD36。CD36是一种脂肪酸受体，负责脂肪酸的识别和细胞跨膜转运，CD36能帮助肿瘤细胞从周围环境中摄取脂肪分子，这些脂肪分子成为这些细胞转移的能量来源。在肿瘤浸润的调节性T细胞中，CD36的表达水平更高。
' j. _* J: S' ]8 X3 b( p0 `. y5 P4 s) D
0 _2 G* _! @: D9 }) B% J2 H+ i
* s, \8 r2 p4 a$ k) ~ E v. ?6 v5 `: Y8 q* y4 ]
: d( F) s$ ]% w! _9 w8 g! k
肿瘤内调节性T细胞脂质积聚及CD36表达增加
+ y2 ?/ G; g+ c" P
不仅仅是乳腺癌患者，研究人员在人肺癌细胞和黑色素瘤细胞体外模型，以及黑色素瘤和肠癌小鼠模型中都发现了这一现象。
( p2 e6 j! ?% p+ b
在多种肿瘤模型中都发现了这一现象，说明这并不是一个偶然的事件，而是普遍存在的。接下来，研究人员对CD36表达水平的影响进行了研究。
2 w" F$ `' P* r4 I
他们构建了调节性T细胞特异性CD36缺陷型小鼠，来观察缺乏CD36是否会对免疫系统产生破坏。结果发现，缺少CD36也不会影响T细胞激活标志物，以及调节性T细胞的标志性分子Foxp3的表达。CD36对免疫系统稳态的维持不是必需的。
8 T! G- t- k0 B; \+ Y( f而肿瘤内促炎细胞因子干扰素-γ（INF-γ）和肿瘤坏死因子（TNF）的水平明显增加，这意味着，CD36的存在阻碍了CD36抑制肿瘤内调节性T细胞产生促炎细胞因子的能力。
7 j1 N3 N4 |5 J7 M, \ X除此之外，CD36的缺失不但影响了肿瘤内调节性T细胞的功能，还减少了它们在肿瘤中的聚集。荧光染色实验结果显示，CD36缺失并没有影响肿瘤内调节性T细胞的增殖，但是促进了细胞的凋亡。既往研究发现，线粒体与调节性T细胞的抑制功能和生存密切相关。
7 {3 l3 c6 f' i- f% ^& j# h; K
研究人员推测，肿瘤内调节性T细胞的CD36表达增加可能是通过调节线粒体适应性来响应肿瘤微环境，改变了代谢途径，帮助调节性T细胞更好地生存。随后的实验证明了他们的推测。
8 {+ @! ]8 R5 n% X% b
那么CD36是通过谁来调节线粒体代谢适应性的改变的呢？这究竟是哪个基因进行调控的呢？通过对比发现，肿瘤内调节性T细胞的参与PARP通路的基因表达增加，而CD36可以通过线粒体激活因子PARP-β和PARP-γ依赖性的方式增强对线粒体活性的调节，来改变代谢。
* f7 u; l& \" U/ f1 G! A1 _经过逐一实验，研究人员将目标锁定在了PARP-β上。PARP-β途径的激活使得肿瘤内调节性T细胞线粒体膜电位增加，凋亡减少，在不缺失CD36的情况下，PARP-β的激活还增强了CD36的表达，进一步提高了肿瘤内调节性T细胞的代谢适应。
$ @2 V+ S3 ~$ j. l7 i, i t
: Z1 S5 K) ]3 G4 X& u
0 j1 P: O0 h+ D" l G7 m
/ U, I4 j. w) m: B# x/ g8 @* r
4 }* Y" l% a; f最后，为了验证抗癌效果，研究人员制作了靶向CD36的单克隆抗体，并对黑色素瘤小鼠进行了治疗。结果发现，肿瘤中调节性T细胞的水平降低，杀伤性T细胞的浸润增加，显著抑制了肿瘤的生长。
B9 G( S9 L* l
然而，肿瘤中杀伤性T细胞的耗竭也是常常出现的问题。单独抑制调节性T细胞可能是不够的，还需要一些额外的“助力”。研究人员尝试将CD36单克隆抗体和免疫治疗结合起来，同时使用阻断CD36和PD-1。
9 V9 s; A! B3 L8 E# V. W' f- H7 ~他们将小鼠分为四个小组：第一组是普通肿瘤小鼠（蓝），第二组是调节性T细胞CD36特异性缺失小鼠（红），第三组接受PD-1治疗的小鼠（黑），第四组为同时阻断CD36和PD-1治疗的小鼠（绿）。
' b* ^* `6 J; C结果发现，与其他三组相比，联合治疗对肿瘤细胞的杀伤力更为强劲，也延长了小鼠的生存期，超过50%的小鼠活过了28天。
& {+ F. [- O z3 d1 `# H M
1 u9 V4 r* G( o& a" G5 ?8 L
! v$ M2 ]' K( ^' @5 _$ J) M/ m ~3 {
5 i% x1 L4 T) l7 p8 H% L8 d
- S0 J( j2 c' w, \8 m; q% m7 q& n# J/ s1 l1 I' y- T- \) Q
这项研究表明，CD36让肿瘤中的调节性T细胞在代谢方面异于其他调节性T细胞，使它们能更好地适应肿瘤微环境，抑制了杀伤性T细胞杀灭肿瘤细胞。靶向抑制CD36，则会令肿瘤中的调节性T细胞“弃暗投明”，这或许可以成为新的抗癌疗法或是辅助抗癌疗法。
; j- h' ~" j8 K
. T c7 m! o; U w
* n7 r; a" f! x. G3 g6 s9 k
: u( j, l9 {: H# d, f
+ E+ d; ^9 X/ f7 p
提升卡
置顶卡
沉默卡
喧嚣卡
变色卡
千斤顶
显身卡
