恩曲替尼对NTRK／ROS1强大活性

1 w2 K6 Q) S- [. x& E! [* z2019年8月15日FDA批准Entrectinib用于患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤（不限癌种）的患者
  }4 Z: J2 f# q1 I6 i- x! i*2012年10月至2016年3月对Entrectinib进行两项（ALKA-372-001和STARTRK-1）1期临床实验总共119例晚期实体瘤患者。其中包括原发性脑，头颈部，肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤，肾细胞和卵巢肿瘤。主要71例是NSCLC，其次是胃肠道肿瘤18例
3 L9 `# S( q8 q$ L/ ~*60例基因重排融合涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK。
% A$ {9 p8 u; ~& x( E0 q& p( q*53例有其他分子改变，大致为突变、扩增、拷贝数变异或插入/删除，
8 I- U9 N& {9 s) F' A4 w*6例未知的NTRK1/2/3、ROS1或ALK改变。
" g; r* U' H! ?结果
- P, Z' s! j! x% K& z4 N*肿瘤中没有包含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排融合的患者中未观察到反应。
7 W8 A- y3 @7 b0 l2 S+ q% l*但1例ALKF1245V突变神经母细胞瘤患者除外，确认的部分反应(PR)持续了8.3个月;由于临床获益，该患者在研究治疗中坚持了3年半以上。
*25例复发基因重排涉及ROS1 (n = 6)或ALK (n = 19)的患者在Entrectinib之前分别接受了ROS1抑制剂(crizotinib)或ALK抑制剂(crizotinib、ceritinib或alectinib)，未观察到任何反应。19例ALK患者中有13例曾接受过一种以上的ALK抑制剂，其中2例曾接受过两种以上的ALK抑制剂。
25例一线使用Entrectinib，其中24位颅外实体瘤和1位胶质神经胶质瘤
% p+ J+ f/ w; O: P  Q- D患者的具体分子概况
6 J, w* a7 f! e3 g( K+ p( F$ B( E% P
24例颅外实体瘤患者的瀑布图
*3例NTRK1 /2/3重排融合，客观缓解率（ORR）为100％。
3 ^8 n9 w7 ]6 A: Y7 H*14例ROS1重排融合的实体瘤中，ORR为86％，2例肿瘤完全消失。
) K7 q) j/ q/ V7 _+ g3 ]*7例ALK重排融合的实体瘤中，ORR为57％。
*24位患者中位肿瘤降低了60％。

数据截止日期为32个月的ROS1患者中，ROS1和ALK重排融合中位PFS分别为17.4个月和7.4个月。3例NTRK融合的，PFS分别为2.6个月，4.6个月和15.1个月
( a% Y: r" ?  n0 z# L- o
; q$ ?# X$ ]% q1 J& E颅内活性
在25例有32％的患者在接受Entrectinib治疗之前已有脑原发或脑转移。反应63％。值得注意的是，一名非小细胞肺癌NTRK1重排患者未接受放射治疗的情况下发现了15至20个脑转移灶，在15个月内脑部肿瘤完全消失。
3 s- d( P7 c/ }. O
剂量
空腹或随餐
成年人每天一次600mg
≥12岁的儿童和青少年
表体面积 0.91至1.1 m 2：口服：每天一次400 mg
% d- g" O" ^2 I2 u5 T表体面积 1.11至1.5 m 2：口服：每天一次500 mg
. V) L+ l1 _% i6 w' B7 c1 h表体面积 > 1.5 m 2：口服：每天一次400 mg
) K/ s6 [) z2 L( X, M副作用
（ALKA-372-001或STARTRK-1）
0 b1 |/ T( a# @$ ]+ U1 a

) e) {( o, W# D+ S参考文献
6 Z% q- {  M- RNote: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online
, G) Z& H- e) |0 E8 h* _% i* RS. Siena, L. Giannetta, G. Cerea, G. Marrapese, M. Schirru, A. Amatu, K. Bencardino, L. Palmeri, A. Sartore-Bianchi, A. Vanzulli, S. Cresta, S. Damian, M. Duca, and F.G. De Braud are ALKA-372-001 investigators.
6 S2 ]- w) ^4 g, {/ U4 o1 F, aA. Drilon, S.-H.I. Ou, M. Patel, M.J. Ahn, J. Lee, T.M. Bauer, A.F. Farago, J.J. Wheler, S.V. Liu, R. Doebele, and A.T. Shaw are STARTRK-1 investigators.