马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。
您需要 登录 才可以下载或查看,没有账号?立即注册
x
B& A" k3 ?, R4 i. J( O. g
非小细胞肺癌:腺癌/鳞癌/腺鳞癌/骨肉瘤等,占肺癌人群80% EGFR:表皮生长因子受体,热点突变,有成熟靶向药TKIs,比如1代(易瑞沙/凯美纳/特罗凯)2代(阿法替尼/达可替尼)3代(奥希替尼/阿美替尼/伏美替尼); VEGF:参与血管生成的靶点之一。常用的药物有贝伐单抗等; 晚期或转移性疾病:临床中,一般是指ⅢB-Ⅳ期的患者; PFS:无进展生存期。临床研究里,一般指随机化或首次服药开始到疾病进展或任何原因导致的死亡。简单理解:PFS越久,耐药时间延缓。 OS:总生存期。临床研究里,一般是从随机化或开始服药到最后死亡的时间。简单理解:从本次治疗开始到生命最后的时间总长。 ( v$ c4 V" c7 k4 D1 D- D
5 @8 o" D% Y$ J0 b9 G, E: {# n
# \* }2 H' i" Q4 R! Z
& c/ T* s5 C1 B; V6 B( e& X靶向治疗,号称生物导弹,针对“致癌位点”进行结合,诱导肿瘤细胞凋亡。是目前最精准的治疗手段,没有之一。鉴于毒性安全及越来越多临床的支持,指南也越来越倾向于初始一线应用靶向药的治疗意见。* K2 h. w' W6 \
6 r8 g8 W% U( a8 [" n
对于EGFR突变患者,19del或21-L858R突变占到90%。一线选用什么靶向药最好呢?是1或2代耐药后序贯3代药,还是直接一线3代药物,众说纷纭。但出发点,一定是为了延缓耐药性的发生(无进展PFS增加),实现更久的生存时间(OS),以及更好的生活质量。 8 |: j8 C4 \, S! t) z' o' G1 J1 l+ O" g
但标准靶向的药物有限,疗效天花板及耐药性焦虑普遍存在。如何进一步的探索,仍是医学人员及患者时刻讨论的问题。4代和其他类型新药的研发未见雏形,免疫治疗也还处于有循证的“盲试”阶段。后路暂时无望,只能当下勤劳。从初始治疗入手,也许是可行的方向之一。
* s; f7 o' p' U5 X8 |+ U理论上,初始治疗缓解率越高,残余的肿瘤负荷越低,就越能减少肿瘤细胞的多样性,降低肿瘤细胞产生耐药细胞的速率,实现延缓耐药,减少进展带来的死亡风险,同时也让患者有更多的机会接受后续治疗,让患者活得更久。 ; @* D8 M& [; X% U/ G5 K
这也解释了为什么近几年的研究,特别一线治疗上,一直在考虑进一步的联合应用(比如易瑞沙联合化疗的III期临床研究NEJ009)。虽然联合临床有很多不理想,但是从一些分层因素PFS1、PFS2以及OS转化趋势的分析上看,还是很值得期待的。 ( S3 T" |* a) c4 g
以上的意思:我们希望,通过初始(一线)更好的方案来帮助患者更好更久的活着。
& L$ M3 A& Z+ e, ]8 V( u' D9 f! ^贝伐+特罗凯的一线治疗,通过EGFR和VEGF双重抑制联合,是不是我们希望的更好方案?
3 Z2 F, h9 P: ~4 v
2 A5 Q% | |; Q" S①SAKK 19/05-Ⅱ期单臂研究:未筛选EGFR人群,未观察到更好的PFS;. {& \" D }" J# B, b
& r" H& K% z- U% ]②BETA-Ⅲ期研究:EGFR亚组分析,联合治疗对EGFR突变患者更有利; ' V& T* s" u) g$ T$ @* h" K+ t
③JO25567-Ⅱ期研究:EGFR突变患者的中位PFS显著改善; # e2 X5 `3 u; _& y2 ?# Z+ B+ |1 \
④NEJ026-日本Ⅲ期研究:一线采用联药方案有更好的PFS,但os没有优势;
0 w+ a! C, a# W( \; H/ O, {0 }⑤荟萃分析:特罗凯+VEGF抑制剂显著改善PFS,但同样无OS数据支持。
6 S8 E/ [9 _$ ?+ g: M吴一龙教授的ARTEMIS-CTONG1509研究
9 a" w3 }& H- H$ A) }2021年8月12日,吴一龙团队在Cancer Cell上发表了重磅论文“Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated, EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): A multicenter phase 3 study”,同样是贝伐+特罗凯的一线治疗研究。 % E0 ~9 i* g9 p, Y# D
中国患者,Ⅲ期临床,共311名患者入组(联药157名,单用154名),均为腺癌,入组时间2016.05-2017.07。
4 q! R' H! H+ b- D
' c! k. a# N/ U& a, n, e
% A- F& Z) [+ }8 m5 a6 m/ X
) C( O+ H# B o0 h7 |
& c; N) ^4 P$ p6 O E 整体人群组PFS:贝伐+特罗凯VS 单用特罗凯 ) d: n5 h0 R$ @ y: q1 N& Z: `
* r% r, W1 P3 s, c9 g, s0 S* X- Z
PFS亚组分析:Exon-19Del / Exon21-L858R
' I! U+ V& o( m! [2 l9 B8 [( z- g试着将基线脑转移状态下Kaplan Meier预估的PFS曲线做了合并,发现:不管有无脑转移,采用单药特罗凯的曲线(棕色/红色)重合率很高,中位PFS相似。贝伐+特罗凯联药组也类似。说明特罗凯对脑转移患者有一定的疗效支持。但相比单药,采用贝伐+特罗凯联药的PFS曲线有了明显的抬升(紫色/蓝色)。说明,联药组有明显更好的无进展时间PFS,也就是更好的延缓了耐药。
# u$ V: v7 j/ \* }0 _. v
# }$ w& `* S! t与预先确定的患者亚组中观察到的主要分析一样,具有exon19del或exon21 L858R EGFR突变的亚组患者,中位PFS跟整体人群组结论相似:与单用特罗凯相比,贝伐+特罗凯组都获得了明显更好的无进展生存时间PFS。
{3 Y4 c/ _7 I2 [+ d6 } e: Q, Y+ b: ?0 c! [& [* o' {. W/ ?: }
; k/ W( x+ y9 V0 Z
$ N# P6 r1 n# D, R; C" b, F
/ H" g6 H6 E5 I1 Wexon19del或exon21 L858R患者亚组分析的OS,联用与单用对比,无统计学差异。
+ g7 A0 u! l7 {' C$ J# g+ b1 P! T 5 H9 x9 D% e0 q9 n+ [4 m1 j Q
H! Z4 R7 x4 E5 i4 r% E* Q2021.01.08最新数据:仅记录了55%(172/31 1)的事件,OS数据仍然不成熟。 ! r! _2 l, N. x. p7 W
1 Y# k- n5 I+ U2 |% P
图C/D,根据基线时的脑转移状态,IRC-Kaplan Meier预估的OS,p值仅为描述性。 # F; F3 o d3 R. h' I/ g
9 A: @; D) X0 k4 Z
, f& _3 r6 p9 p+ R) Z0 L
$ Q4 |! I4 n- }2 v7 W2 A' }7 P
5 j0 a& ]3 A3 r3 x* E% ~ L, q* e* \
联合组跟单药组患者的EGFR敏化比例/部分等位基因,都随着治疗有效下降,随着耐药上升,动态变化相似,有一致分子水平上的治疗反应。数据表明了,EGFR靶向治疗中联用贝伐,不会改变分子动力学,也就是不影响EGFR途径的抑制。 / r, }/ v3 f: d- H* p8 [- |
0 T+ V/ H) v( X) {& k ]: e+ D' p8 q
对评估PD进展的58名患者进行冷冻cfDNA样本配对检测,尝试进一步分析合并突变情况和可能的耐药机制。在疾病进展后,57%(33/58) 的患者出现了已知的耐药机制,包括 EGFR T790M、MET等。 % T" L9 G9 C% i k
f0 t. c$ A+ W0 l1 c2 b$ X- ~
与贝伐+特罗凯组相比,单用特罗凯组接受后续治疗的患者更多,接受9291的患者也更多,未知耐药机制更少。 & l$ i# r6 }' d) b% [$ w
NCT03647592研究,回顾分析2015-2018年贝伐+特罗凯/吉非替尼共180例,发现联药患者耐药后出现T790M的概率明显变低,耐药机制也相对变复杂了。而NEJ026研究患者中T790M突变的频率相似。 8 a4 G. m: }: }3 z2 I
本次研究中,疾病进展PD,联药组的T790M发生率也同样比单药治疗低。不过分析样本只有58例,也没法得出较明确的统计差异(p = 0.188)。
0 u0 M5 {8 r$ @3 ]; ^
' e5 h, T! F, p/ B) n- K1 }$ O e6 P! f$ |& H( d$ @* [
与基线相比,两组相似,联合用药不会影响患者的总体生活质量。 ) k/ t1 @- z: w. S" n" q! P
: j; C1 X* \# }" [( X d/ ~
2 i% d9 ]2 Z: S" [) a/ A6 Y% C
0 C2 B" T% O+ w' Y* e. P特罗凯+抗血管抑制剂的临床结论高度一致,对晚期/转移性非小细胞肺癌的EGFR突变患者,一线贝伐+特罗凯可以有效延缓耐药(更好的PFS)。 * h" [1 v7 _7 o1 f& L
$ i; e) T& Z- d7 ~
0 k- U+ J: [7 O4 ^" [普遍认为,单用特罗凯的疗效可能L858R<19Del,但联药后的疗效可能L858R>19Del。贝伐+特罗凯的联用,可能更适合L858R突变的患者(联药与单药差异更明显); / O6 y: q$ F7 \ i% o* Q0 r/ @/ Y
也总有L858R突变的患者焦虑,觉得治疗效果跟生存期,不如19Del突变的患者。其实大家都是比上不足比下有余的样子,总有人比你运气更好,也总有人比你更糟糕。而且,L858R就真的不如19Del么?不见得: X% S7 m; q4 r" @8 T- e |# X* r
①个体差异(身体状态/分期/合并突变情况)和不同治疗用药,结果都会不同;
. w, ~" I) S% `! {; Y②不同临床的结论,可能也不同,如日本NEJ026研究,不论是单药还是联药,L858R患者的PFS都比19Del突变患者的好。 # _9 T9 \1 I( e4 f8 S
8 f- g. q5 h" x* T+ |4 F: O3 F- o) ] r: S9 t
①相同的耐药模式
" H0 r6 d/ y3 \, T2 _( n6 lEGFR靶向联用贝伐,不影响EGFR途径的抑制;
* t) j2 b' e8 p5 m②可能不同的获得性耐药机制
- u+ y2 w: R$ d0 e联药患者在进展PD后,出现T790M的概率变低了。虽然分析样本太少,没看到显著的统计差异,但不能排除组间获得性耐药机制的差别。毕竟,接受后续治疗机会和后续9291治疗的患者比例明显不同。
* l3 T' h9 ~$ h& s8 X! G
2 z5 m3 \/ l. Z7 m/ Z% k' J; R
, H: i+ y; x2 d
3 d( z% E8 d# v: i% H. D# w6 M2021.01.08最新数据仅记录了55%(172/311)的事件,生存期OS数据还不成熟。但联药组和单药组的成熟2年OS率、3年OS率都很相似。由此,我们倾向认为,哪怕后续的生存期OS成熟,生存趋势也不太可能改变。也就是,虽然前面看到显著的延缓耐药,有好的PFS,但没有转成更久的生存期OS。 $ V; Z% l& F" r1 l: N" q$ M* U
" E8 \* C3 u" L5 t3 \接受后续治疗的机会,特别是后续9291治疗机会的患者比例下降,可能解释了贝伐+特罗凯组延缓了耐药,但没有得到更好生存时间的原因。 + K0 V- {) A+ R2 F9 T; ?) `$ E( q$ [
( \$ t! h& e W7 }- i9 i+ [
2019年,Jiang等人回顾分析了208例EGFR突变NSCLC和多发脑转移患者的一线治疗资料,表明:与单用靶向药相比,靶向药+贝伐单抗可以得到更好的PFS和OS数据。
2 `0 J) Z, d* X" U7 {9 t8 E' E# l, b/ m
本次吴教授的研究中,相比单药,采用贝伐+特罗凯联药可以减少脑进展52%,更积极地延缓耐药。3年的生存OS率提高了13%,显著减少了死亡风险。联药,对脑转移患者,的确是不错的考虑方案。
2 G6 ?' [5 L; Y9 t$ t7 L8 O其他提示
2 h9 K' P6 v9 m( u8 O- l
- ^* ~0 x+ M* U
: R; R, O5 K) ^' z2 {不管是联药,还是单药,EGFR突变谱显示:获得性耐药机制主要是T790M和MET扩增。 , O) g6 ^1 B. G2 R" }
& k: P% D& e" k& x虽然联合用药的生活质量整体不会改变,整体毒性可控可耐受,也没有观察到新的安全事件。但也应该注意,高血压和蛋白尿在联药组中更常见。≥3级治疗相关不良事件,联合组也更高。
6 G# f0 n6 v/ ^2 H- H3 L5 @
% c/ D2 A6 T) `/ ?, K
1 D& S" n/ e2 G6 \临床研究中,贝伐单抗的使用剂量均为15mg/kg。实际应用中:
) b! o. U. @" r& \①入组人群有特定挑选,体力状态要求ps0-1,耐受力要比普通患者要整体好得多。普通患者,是否能同样承受15mg/kg剂量用药呢? 7 ~. G, w; s9 v. x5 r U
②欧美人群的耐受力,整体比亚洲人群要更好。从输注时间上就可见一斑(欧美可能不超过30min,我们要求首次≥90min)。剂量上,我们可能更适合7.5mg/kg剂量,部分可能只需要5mg/kg剂量;
1 H% m9 J# ?; [# u6 f) D0 e③EGFR-TKIs+抗血管抑制剂,不管NEJ026还是本次研究,都没有看到OS优势。除了联药对后续治疗机会减少的影响,是否还跟贝伐15mg/kg的长期毒性有关呢?
2 L& w% { k2 E4 r4 T/ r( C' v4 ~4 V
" N- F7 D6 J1 e- q( u1 ^' `+ Y针对晚期EGFR突变阳性的非小细胞肺癌,9291已被批准为一线用药。但根据FLAURA研究的亚组分析,亚洲人群的一线9291治疗在生存期OS上获益处较少。哪怕是出现中枢神经系统CNS转移(脑转移),一线9291治疗的PFS获益也比全球整体数据少得多。
3 m7 ]8 w \" l! n说明,一线的选择用药,对特定人群的获益有所不同,可能需要更进一步区分。同时,更优的治疗策略,还有很多发掘的空间和探索。
2 V5 C6 Z1 ?1 z, t# y! U/ R& {* R
很多结论是研究者想让你看到的。结论没看到的部分,可能也需要注意。比如上述第4点的亚洲人群受益,在正式信息中很难被提到。但本次吴教授的文章中特别提到了。
4 A0 u8 i, m. q4 D* Q* R6 `
) I' @5 v4 t* C" X( `8 p$ _一线贝伐+特罗凯的方案,对脑转移患者的生存有明显改善提高。对其他人群也有延缓耐药的帮助,短期优势明显,目前尚未看到长期整体的优势。
) o1 Y' B5 B2 k1 d+ A# k% }
5 u! x) a8 n4 i: g! n1 l1 \ |