U3-1402招募非小细胞肺癌患者

受试者招募（2）

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适应症：非小细胞肺癌EGFR突变三代TKI耐药患者

项目分期：Ⅲ期

试验类型：平行分组

入组标准

1. 年龄≥18 岁的男性或女性受试者（如果参加研究的法定年龄>18 岁，则遵守当地法规要求）。

2. 有组织学或细胞学记录的无法进行根治性手术或放疗的转移性或局部晚期非鳞状 NSCLC。

3. 有从肿瘤组织或血样中检测到的 EGFR 激活突变的记录：诊断时或之后外显子 19 缺失或 L858R。

4. 在转移性或局部晚期疾病背景下，既往接受过 1 线或 2 线已获批的 EGFR TKI 治疗，必须包括第三代 EGFR TKI（即相较野生型 EGFR，针对 EGFR 突变的患者具有更高活性的已获批治疗，且克服了对第一代和第二代 EGFR TKI 的获得性耐药[例如，奥希替尼、 lazertinib、 阿美替尼、 伏美替尼和与医学监查员协商的其他药物]）。如果受试者既往接受过 2 线 EGFR TKI 治疗，则最近的治疗线数必须为第三代 EGFR TKI，并且是在证实 EGFRT790M 置换突变的 NSCLC 疾病背景下接受给药的。每个治疗组中接受除奥希替尼以外的第三代 EGFR TKI 的受试者的入组比例最多约为入组人群的 20%。

5. 如果针对新辅助和/或辅助接受治疗， 在末次给药后至少 12个月进展为转移性或局部晚期疾病的，且随后在转移性或局部晚期疾病背景下给予第三代 EGFR TKI 治疗时或之后发生疾病进展的， 可以允许。a. 例如，在肿瘤切除后接受奥希替尼作为辅助治疗，然后在辅助治疗完成后超过一年进展为转移性疾病的患者必须也接受了第三代 EGFR TKI 作为转移性疾病的治疗，才有资格参加本研究。

6. 在转移性或局部晚期疾病背景下既往未接受过任何其他全身治疗（包括化疗、免疫治疗等）（即使与 EGFR TKI 联合给药）。

7. 在接受第三代 EGFR TKI 治疗转移性或局部晚期疾病期间或之后记录到影像学疾病进展。

8. 根据 RECIST v1.1，研究者评估至少有 1 个可测量病灶。

9. 愿意提供足够数量和质量的肿瘤组织。要求提供的肿瘤组织可以为：a. 如果医学上可行，治疗前在至少 1 处既往未接受过放疗且适合进行空芯针活检的病灶中进行肿瘤活检，或者 b. 如果肿瘤不可用，或者受试者在医学上不适合收集治疗前肿瘤活检样本，则可收集既往未接受过放疗且在最近的 EGFR TKI 全身治疗方案治疗中或治疗后活检采集的存档肿瘤组织。

10. 筛选时东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为 0 或 1。

11. 根据当地实验室数据，在随机化前 14 天内骨髓储备和器官功能良好，具体参见方案。

12. 如果受试者是有生育能力的女性，其在筛选时的血清妊娠试验结果必须为阴性，并且必须愿意在随机化时、治疗期间和研究药物末次给药后 7 个月内采取高效的避孕措施。女性在月经初潮后认为其具有生育能力，直至绝经（无月经期至少 12 个月）或永久绝育（接受子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术）且在随机化前至少 1 个月接受手术或经卵泡刺激素（FSH） 检测证实。

13. 从筛选期开始至整个研究治疗期间，以及研究药物末次给药后至少 7 个月内，女性受试者不得捐献卵子或取出卵子自用。

14. 如果是男性，必须手术绝育或在随机化时、治疗期间和研究药物末次给药后至少 4 个月愿意采取高效避孕措施。

15. 从筛选期开始至整个研究期间，以及研究药物末次给药后 4个月内，男性受试者不得进行冷冻或捐赠精子。

16.愿意并能够遵守计划访视、给药计划、实验室检查、其他研究程序和研究限制。

排除标准

1. 存档肿瘤组织或治疗前肿瘤活检或鳞状 NSCLC 组织学检查显示既往有小细胞或小细胞/非小细胞混合成分的组织学或细胞学证据。

2. 有间质性肺疾病（ILD）病史（包括肺纤维化或放射性肺炎）、当前患有 ILD 或在筛选期间通过影像学检查疑似患有此类疾病。

3. 并发肺部疾病导致临床重度呼吸功能受损（基于研究者评估），包括但不限于以下情况：a. 任何基础肺部疾病（例如，随机化前 3 个月内出现肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病）、限制性肺疾病或胸腔积液 b. 任何有记录的自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病（例如类风湿性关节炎、干燥综合征和结节病），或在筛选时疑似肺部受累。对于无肺部受累证据的此类疾病受试者，应在 eCRF 中记录研究入组受试者的疾病详情。或既往全肺切除术。

4. 随机化前正在接受> 10 mg 泼尼松的长期全身皮质类固醇治疗或等效的抗炎活性药物或任何形式的免疫抑制治疗。需要使用支气管扩张剂、吸入或外用类固醇或局部类固醇注射治疗的受试者可纳入研究。

5. 有任何软脑膜疾病的证据。

6. 有临床活动性脊髓压迫或脑转移的证据，定义为有症状且未经治疗，或需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状的。无症状的临床非活动性或经治的脑转移受试者（即，无神经系统体征或症状且无需皮质类固醇或抗惊厥药治疗）可入组本研究，但必须在随机化前至少 2 周内维持稳定的神经系统状态。

7. 随机化前清洗期不充分，定义如下：a. 全脑放疗< 14 天或立体定向脑放疗< 7 天。b. 大手术（不包括血管通路置入术） < 28 天。c. > 30%的骨髓接受放疗或宽野放疗< 28天或姑息性放疗< 14 天。d. 氯喹或羟氯喹≤14 天。e. 活性病毒疫苗接种 ≤28 天。

8. 既往接受过以下治疗：a. 含有拓扑异构酶 I 化疗药物在内的抗体偶联药物（ADC）。b. 人表皮生长因子受体 3（HER3）抗体。c. 转移性/局部晚期疾病背景下的任何全身治疗（EGFR TKI 除外），包括化疗或与 EGFR TKI 联合的任何其他全身治疗。

9. 既往抗癌治疗毒性未恢复，指毒性（脱发除外）尚未恢复至美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版（NCI-CTCAEv5.0）定义的≤1 级或基线。发生研究者认为与既往抗癌治疗相关的慢性 2 级毒性（定义为随机化前至少 3 个月内未恶化至> 2级，并通 过标准治疗进行管理）的受试者可接受随机化。

10. 在随机化前 3 年内有其他活动性恶性肿瘤史，但以下情况除外：a. 充分切除的非黑色素瘤皮肤癌。b. 充分治疗的宫颈上皮内癌。c. 任何其他已治愈的原位癌。

11. 随机化前伴随未能控制的或重大心血管疾病，包括以下疾病：a. 使用 Fridericia 公式校正的 QT 间期（QTcF）延长> 450 ms（三次重复测定的平均值）。b. 超声心动图（ECHO）、多门控探测（MUGA）或心脏磁共振成像（MRI）扫描显示左心室射血分数（LVEF） < 50%。c. 静息收缩压> 180 mmHg 或舒张压> 110mmHg。d. 6 个月内发生过心肌梗死。e. 28 天内发生纽约心脏病学会（NYHA） 2 级至 4 级充血性心脏衰竭。f. 6 个月内发生未能控制的心绞痛。g. 需要持续抗心律失常治疗的心律失常。

12. 有活动性乙型肝炎和/或丙型肝炎感染，例如在随机化前28 天内有活动性病毒感染的血清学证据。a. 既往或已恢复的乙型肝炎病毒（HBV）感染受试者如果符合以下任何一项，则有资格参加研究：-乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性且乙型肝炎核心抗体（抗 HBc）阳性；或 -在未接受抗病毒治疗的情况下， HBsAg检测阳性且 HBV 脱氧核糖核酸（DNA）病毒载量≤2000 IU/mL。同时，在病毒载量检测前 12 周内转氨酶值正常（无肝转移）；或未接受抗病毒治疗的情况下，HBsAg 检测阳性且 HBV 脱氧核糖核酸（DNA）病毒载量≤2000 IU/mL。同时，在病毒载量检测前 12周内对于伴随肝转移且转氨酶异常受试者，要求：天门冬氨酸氨基转移酶[AST]/丙氨酸氨基转移酶[ALT]< 3×正常上限[ULN] b. 有丙型肝炎感染史的受试者，如果在之前 12 周（即，根据当地产品说明书的持续性病毒应答，但不少于 12 周，以较长者为准） 未接受抗病毒治疗的情况下，病毒载量检测显示根据当地检测标准， 病毒载量低于检测水平，方有资格进行随机化。

13. 已知存在控制不佳的人免疫缺陷病毒（HIV）感染。控制良好的 HIV 感染定义为， 需要满足以下所有标准：无法检测病毒核糖核酸（RNA）载量、 CD4+计数/水平> 350 个细胞/μL、过去 12个月内没有获得性免疫缺陷综合征（AIDS）定义的机会性感染史，并接受相同的抗 HIV 逆转录病毒药物稳定至少 3 周。如果 HIV感染符合上述标准，应根据当地标准治疗（例如每 3 个月一次）监测受试者的病毒 RNA 载量和 CD4+细胞计数。

14. 有任何重度或未能控制的疾病（例如，活动性出血体质、活动性感染）、精神疾病/社会状况、地理因素、药物滥用或研究者认为不希望受试者参加研究或影响方案依从性的其他因素的证据。无需对受试者进行慢性疾病筛查。

15. 已知对任何制剂中的原料药或非活性成分具有过敏反应。

16. 妊娠期或哺乳期女性或计划在研究期间怀孕的女性。

17. 患有研究者认为可能影响受试者安全性；改变研究药物的吸收、分布、代谢或排泄；或混淆研究结果评估的既往或持续存在的临床相关疾病、医学疾病、手术史、体格检查结果或实验室检查异常。

18. 具有临床意义的角膜疾病。

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