乳腺癌治疗耐药后，继续用这种靶向药治疗仍有效！

! W% ^  C( i: Y3 a4 Q6 |摘要
% X/ v" O, M2 \8 t
德曲妥珠单抗（T-DXd，研发代号DS-8201）已在国内上市，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗 HER2 药物治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性成人乳腺癌患者。然而随之而来的问题是患者在T-DXd耐药进展后应如何治疗？

今年ASCO的几项真实世界研究为解决这一问题打开了思路。真实世界研究显示，T-DXd治疗对患者HER2表达影响不大，提示可继续抗HER2治疗，而T-DXd耐药后接受基于口服HER2靶向药图卡替尼的治疗有明显获益。
9 z4 Y$ _. i: ?
" \3 m* s- ]3 r" H+ O9 _

T-DXd治疗不会明显改变HER2表达

7 s5 g3 K& A. Y. A  _2023年ASCO年会的一项研究探索了T-DXd经治患者HER2免疫组化（IHC）及HER2基因二代测序（NGS）检测的变化情况。该研究纳入62例至少接受了2周期T-DXd治疗的乳腺癌、胃肠道肿瘤患者。

% a% K8 L5 M  C2 d! f+ e/ @# _T-DXd中位治疗23.5周后检测结果显示：32例HER2阳性乳腺癌患者均可检测到HER2表达(中位IHC 2+)；19例HER2低表达乳腺癌患者中，12例仍存在HER2表达，7例IHC 0；11例胃肠道肿瘤中，10例存在HER2表达。

对32例患者的配对基因组分析显示，T-DXd治疗后，未观察到基因组改变比例或肿瘤突变负荷发生变化。该研究表明T-DXd治疗并不明显改变患者的HER2表达状态，T-DXd耐药可能存在其他潜在机制，例如对T-DXd载荷的化疗药物耐药。这项研究结果提示T-DXd耐药后仍可进行抗HER2靶向治疗。
  y3 m% C5 w4 F; L9 w* t0 u

& r% n8 J- M5 Y$ b, |/ G/ y

图一T-DXd治疗前（Pre）和治疗后（Post）HER2 IHC（红色）变化和ERBB2（HER2）基因（绿色）变化。

0 o8 N+ k4 g: ]  B9 ^- [' q

法国研究，T-DXd治疗后，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨，客观缓解率32.5%

& v1 z6 `* [# ?5 m: D6 f2023年ASCO年会报道了一项法国多中心、回顾性研究，探索了HER2阳性晚期乳腺癌在T-DXd治疗后使用图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨（TTC）的疗效。该研究纳入101例HER2阳性晚期乳腺癌患者（2020年8月至2022年12月），平均年龄56.4岁，既往中位治疗4线，100%均接受过T-DXd治疗，其中39例(38.9%)存在脑转移。

: U# n/ z( D; \% a3 k/ x

" r' v, B( O2 c

图二 法国回顾性研究，患者基线特征，留意患者接受过多种抗HER2靶向药物，包括ADC药物T-DM1（93.1%）和拉帕替尼（32.7%）这种TKI

研究结果显示，随访11.6个月时，2.2%的患者疾病完全缓解，30.3%的患者部分缓解，31.5%的患者疾病稳定，36.0%的患者疾病进展。

) @5 |3 ^& r6 e5 h% ]/ j' u6 f1 PTTC方案中位无进展生存期（mPFS）4.7个月，中位总生存期（mOS）13.4个月；T-DXd后立即进行TTC治疗的患者，mPFS 5.0个月，mOS 13.4个月。脑转移患者mPFS 5.0个月，非脑转移患者mPFS 4.4个月。
. R: G7 v7 {1 s+ T. H
, a  ~7 }6 K% z6 S# w4 s该研究提示TTC对既往接受T-DXd治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者确有疗效，无论患者是否存在脑转移，均可考虑采用含TKI的治疗方案。
0 O( c- {6 p6 {7 w/ U3 B/ U
1 B3 C; d( d9 I) H' W4 @

) R: n) N* I  u7 c& u* w

图三 法国研究PFS曲线，左为无脑转患者，右为脑转患者

  `7 e, C/ H2 C# Y5 N/ P3 I% O

美国研究，T-DXd治疗后接受，图卡替尼治疗中位有效7.5个月

% [3 m) d$ B8 j+ G6 s5 B9 N# B' L2023年ASCO报道的一项美国HER2阳性乳腺癌大型真实世界研究，同样对图卡替尼治疗T-DXd经治晚期HER2阳性患者的疗效展开了探索。在研究纳入528例接受图卡替尼治疗的患者中，61例患者(12%)在T-DXd治疗后立即接受基于图卡替尼的治疗方案，中位治疗线数为4线，36(59%)例存在脑转移。
7 t( u  d9 p: m, ], u
1 Z2 p/ f7 O4 z4 k: E研究结果显示，T-DXd经治后使用图卡替尼治疗的患者的中位真实世界至下次治疗时间（rwTTNT，PFS替代指标）为7.5个月，中位真实世界至停药时间为7.3个月，12个月时仍有29.6%的患者未开始后续治疗且存活。再次提示了T-DXd经治患者使用抗HER2 TKI的有效性。
; V0 l5 G% X/ k+ z$ O
2 A. ]8 B. a" z- g5 |8 E$ w

图四 美国研究，T-DXd经治患者接受基于图卡替尼治疗方案的疗效

' f  K2 K0 d% Y总结
2 R: X2 [4 s: |& k7 R. ]8 g4 o7 G
目前的研究证实ADC药物发挥疗效不依赖于HER2信号通路，因此ADC耐药后针对HER2信号通路的TKI仍可能有疗效，今年ASCO的两项真实世界研究也为T-DXd耐药后进行图卡替尼治疗提供了佐证。虽然图卡替尼尚未在国内上市，但我们也有吡咯替尼这种优于拉帕替尼的抗HER2 TKI，为T-DXd耐药的患者提供治疗选择。