这类肺癌患者，目前化疗效果比免疫治疗更好！还省钱！

摘要

抗PD-1/PD-L1免疫治疗联合化疗是晚期非小细胞肺癌一线（初始）治疗标准治疗方案之一，而且“不挑”患者，不管PD-L1表达高低都适用。

不过最近胸部肿瘤学期刊JTO发表的一项研究却显示只有PD-L1高表达同时免疫细胞高浸润的患者才能从免疫治疗联合化疗中获益，而没有同时达到这两项条件的患者只接受化疗也不会减损生存期，而且毒性和经济负担更低。

这项研究是由中山大学肿瘤防治中心张力教授团队开展的，基于信迪利单抗联合化疗的ORIENT-11研究的回顾性分析。

肿瘤免疫微环境：

两个指标，四种亚型

肿瘤微环境即肿瘤细胞产生和生活的内环境，其中不仅包括了肿瘤细胞本身，还有与肿瘤细胞有密切联系的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、胶质细胞等各种细胞，同时也包括附近区域内的细胞间质、微血管以及浸润在其中的生物分子。

肿瘤微环境中与免疫相关的各种细胞和生物分子则构成了肿瘤免疫微环境（TIME）。免疫治疗在不同患者之间存在明显的治疗差异，这种差异很大程度上是由肿瘤免疫微环境的差异造成的。

根据适应性免疫抵抗假说，利用PD-L1表达和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）可以将肿瘤免疫微环境进行分成4型，有助了解不同免疫微环境的差异，指导免疫治疗。

肿瘤免疫微环境4种亚型如下：

I型：PD-L1阴性和TIL阴性

II型：PD-L1阳性和TIL阳性

III型：PD-L1阴性和TIL阳性

IV型：PD-L1阳性和TIL阴性

肿瘤免疫微环境（TIME）亚型

亟待解答的问题

理论上II型免疫治疗效果最好，I型免疫治疗效果最差。尽管临床试验已经研究了 TIME 亚型与生存结果之间的相关性，但在TIME分类系统临床使用之前，仍有悬而未决的问题需要解决。

首先TIME 分类系统中应该用什么来定义免疫浸润的状态仍然是不明确的，其次TIME亚型与免疫治疗结果之间的关系尚未得到任何大规模随机对照临床试验的验证，缺乏化疗对照组，说服力不够。张力教授团队的研究就是希望探究上述问题的答案。

图片来源：摄图网

基于RNA测序数据定义TIME亚型

张力教授团队的研究样本来自ORIENT-11，这是信迪利单抗（PD-1单抗）联合化疗对比化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌的III期临床研究。

研究团队首先想搞清楚应该如何定义TIME免疫浸润状态和PD-L1表达状态 结果研究团队分析发现基于通过ESTIMATE方法计算的PD-L1 mRNA表达和免疫评分（以肿瘤浸润免疫细胞TIIC的评分计算）对化免联合的疗效具有最高的预测价值，可以基于这两项指标进行TIME亚型，即PD-L1 mRNA表达高于中位值代表PD-L1阳性，低于中位值代表阴性。免疫评分高于中位数代表TIL阳性，低于中位值代表TIL阴性。

只有II型患者接受

化免联合疗效优于化疗

当比较化免联合组和化疗组的疗效时，只有同时具有高免疫评分和高 PD-L1 mRNA 表达的 II 型与改善 PFS（HR = 0.12，95% CI：0.06–0.25，p < 0.001）和 OS（HR = 0.27，95% CI：0.13–0.55，p < 0.001）相关。

图一 A-D分别为I、II、III、IV型患者的PFS曲线，橙色为化免联合组，蓝色为化疗组。

E-H分别为I、II、III、IV型患者的OS曲线，橙色为化免联合组，蓝色为化疗组

化免联合组中，

II型患者疗效也是最好的

在化免联合组中，II 型患者的生存时间要长得多，甚至没有达到中位无进展生存（ PFS） 或总生存期（ OS）。其他三种亚型之间的 PFS 相同（I 型：7.1 个月；III 型：7.1 个月；IV 型：7.1 个月），而 III 型和 IV 型的 OS 比 I 型相对较长（I 型：14.6 个月；III型：24.5 个月；IV 型：18.4 个月）。此外，II 型的 ORR 最高（I 型：56.1%；II 型：85.7%；III 型：53.3%；IV 型：60.0%）。

在化疗组中，TIME亚型在PFS或OS方面没有表现出明显的差异。ORR则不同亚型各有不同（I型：30.0%；II型：50.0%；III型：37.5%；IV型：50.0%）。

图二 A、B分别为化免联合组中4个TIME亚型的PFS和OS曲线，可见橙色的II型优于其他亚型

C、D分别为化疗组中4个TIME亚型的PFS和OS曲线，可见4个TIME亚型无明显差异

此外，还对 TIME 亚型和其他临床特征进行了多变量回归分析，以排除其他混杂因素的影响，分析结果显示在化免联合组中，II 型亚型与改善的 PFS（HR = 0.22，95% CI：0.11–0.44，p < 0.001）和 OS（HR = 0.30，95% CI：0.16–0.55，p < 0.001）显着相关，也和更高的 ORR（OR = 4.91，95% CI：1.72–15.77，p  = 0.004）显著相关。其他三种亚型之间没有观察到显着差异。在化疗组中，生存结果与 TIME 亚型之间没有显着相关性。

活检部位影响TIME亚型

预测效力

研究中确定TIME亚型所需的RNA测序样本均来自肿瘤活检，研究团队还探讨了原发肿瘤和转移肿瘤来源活检样本对TIME亚型对化免联合疗效预测力的影响。

分析结果发现，在原发肿瘤来源的样本中，TIME分类模型在预测免疫治疗的疗效方面仍然有效：在化免联合治疗组中，只有 II 型亚群的 PFS 更长，而化疗组中的 TIME 亚型没有表现出显着差异。然而，在转移肿瘤来源的样本中，由于样本量有限，TIME 分类模型似乎不能很好地预测生存结果。

总结

张力教授团队的研究是第一项在随机对照III期研究中证实 TIME 亚型可以预测化免联合疗法生存获益的研究。

研究结果显示只有高 PD-L1 表达和高免疫浸润的晚期非小细胞肺癌患者接受化免联合一线治疗才能获得超越化疗的生存获益，而缺乏 PD-L1 表达或免疫浸润的患者，化疗可能是更好的治疗选择，可以避免免疫介导毒性和额外的经济负担。

不过该研究是基于信迪利单抗的回顾性研究，而各种PD-1/PD-L1单抗存在差异，这一研究的结论能否外推到其他PD-1/PD-L1单抗仍需验证。此外该研究评估PD-L1表达和免疫浸润是通过RNA测序，并不是临床常规使用的方法，价格较高，目前无法推广。

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