小细胞肺癌新希望，新疗法有望再次提高患者生存期！

作者：seacat

小细胞肺癌的特征是侵袭性强，易于转移。可分为局限期及广泛期。由于常早期发生转移，仅小部分局限期患者可行根治性切除，大多数患者治疗以化疗、放疗和免疫治疗为主。

但今天我们要讲一个“在研新药”，新型双靶单克隆抗体Tarlatamab（暂译：塔拉妥单抗; 代号AMG-757）后线治疗小细胞肺癌的研究结果，因为数据喜人，目前已进入III期临床研究！

新型免疫治疗药物BiTE

双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE）是近几年广受关注的一类双特异性抗体类型（双靶），BiTE一端与T细胞表面的受体结合，另一端则与肿瘤细胞表面的靶点结合，这样就将T细胞和肿瘤细胞连接起来，让T细胞聚集到肿瘤细胞附近杀伤肿瘤细胞。

形象地说BiTE就是“朝阳群众”，一手抓住坏人（肿瘤细胞），一手拉住T细胞，告诉T细胞：“警察叔叔，这个就是坏人！快来消灭它”。

安进开发的塔拉妥单抗也是一种BiTE，它靶向的肿瘤靶点是DLL3，这个靶点关心小细胞肺癌的朋友可能比较熟悉，在大约85％的小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌患者的肿瘤细胞表面表达，但正常组织很少表达，当年名动一时，但最终开发失败的小细胞肺癌ADC药物Rova-T也是DLL3靶点。

塔拉妥单抗靶向免疫细胞的靶点则是CD3，这个靶点可以募集和扩增T细胞。塔拉妥单抗通过靶向DLL3和CD3将T细胞和小细胞肺癌细胞连接起来，让T细胞溶解癌细胞。

图一 塔拉妥单抗，一边结合T细胞的CD3（蓝色部分），另一边结合小细胞肺癌的DLL3（红色部分）

免疫治疗耐药，塔拉妥单抗依然有效

今年ESMO大会报道了塔拉妥单抗后线治疗小细胞肺癌的II期研究结果。该研究分为两个剂量组，一组塔拉妥单抗剂量为10mg，另一组为100mg。塔拉妥单抗为静脉滴注，第一天1mg，第8天，第15天各一次10mg或100mg，之后每两周一次10mg或100mg。

研究纳入的患者接受过二线甚至三线治疗，超过70%接受过抗PD-1/PD-L1免疫治疗，已经没有多少治疗方案可用了。

图二 患者基线特征，红框为之前接受过3线治疗、抗PD-1/PD-L1治疗以及DLL3表达的患者比例

塔拉妥单抗治疗这些经过多重治疗的患者依然非常有效，10mg组客观缓解率为40%，疾病控制率70%。100mg组客观缓解率为32%，疾病控制率为61%。值得注意的是DLL3无表达患者肿瘤也有退缩。

图三 治疗后肿瘤变化瀑布图，左为10mg组，右为100mg组，红色菱形代表DLL3无表达，星形代表DLL3无检测

塔拉妥单抗疗效较为持久，中位缓解持续时间未达到，59%的客观缓解（肿瘤缩小至少30%）患者，缓解至少持续6个月。

中位无进展生存期（PFS）方面，10mg组为4.9个月，100mg组为3.9个月。总生存期（OS）数据未成熟，预估的中位OS，10mg组为14.3个月，100mg组未可评估。

图四 PFS（左）和OS（右）曲线，蓝色为10mg组，红色为100mg组，可见两组曲线无明显分离，意味着两组PFS和OS无明显差异

安全性总体可接受，需要注意细胞因子释放综合征

安全性方面，最常见不良事件包括细胞因子释放综合征（10 mg组发生率51%，100 mg组发生率61%）、食欲下降（29%和44%）和发热（35%和33%）。治疗相关≥3级不良事件发生率在30%左右。因治疗相关不良事件而停用塔拉妥单抗的患者比例较低（3%）。治疗相关死亡只有1例，在10mg组，死因为呼吸衰竭。

细胞因子释放综合征(CRS) 是免疫治疗副作用导致的一系列症状，常见为发热、疲劳、恶心、呕吐，皮疹、肌肉关节痛，低血压、咳嗽等。塔拉妥单抗治疗导致的CRS主要发生在第1个治疗周期，且大多数患者的严重程度为1级和2级。10 mg组（1%）严重的3级CRS发生率低于100 mg组（6%）。对CRS的额外干预包括托珠单抗（10mg为5%，100mg组为10%），吸氧（8%和9%）和升压药（各1%）。

免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）并不常见，主要见于100mg组，10mg组发生率不超过3%，且没有3级及以上ICANS。

图五 不同剂量和治疗周期的CRS和ICANS发生率

塔拉妥单抗已在国内开展III期研究

广泛期小细胞肺癌一线（初始）治疗化疗联合PD-L1单抗中位OS也就15个月左右，而塔拉妥单抗10mg组后线治疗小细胞肺癌中位OS竟然达14个月，这还是多数患者PD-1/PD-L1单抗耐药的情况下取得的，这是非常亮眼的数据，也凸显了免疫治疗的长期疗效。

安全性方面严重的CRS发生率较低，治疗初期通过住院观察可以很好地及时处理。基于10mg塔拉妥单抗疗效与100mg差异不大而且安全性更高，后续的研究均采用10mg剂量的塔拉妥单抗。

安进和国内药企百济神州就塔拉妥单抗进行合作，国内的塔拉妥单抗后线治疗小细胞肺癌肺癌III期临床研究（NCT05740566）已经在今年3月开始招募。下图为招募患者的国内研究中心。

图六 塔拉妥单抗III期研究，国内进行招募的研究中心

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参考文献

[1]N Engl J Med (IF: 91.25; Q1). 2023 Oct 20.

doi: 10.1056/NEJMoa2307980. Online ahead of print.

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