c-MET信号通路：晚期NSCLC等实体瘤精准治疗热点

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本帖最后由草船借箭于 2014-6-12 21:28 编辑

随着2014 ASCO年会的成功落幕，肿瘤领域的学者们也迅即对年会上公布的相关新研究进行了梳理和判读，重要的目的之一就在于从中寻找肿瘤实践的新方向和新价值。肿瘤周刊邀请广东省医学科学院、广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授团队对此次年会中肺癌的相关专题研究进行深入解析，将刊登于6月12日中国医学论坛报B1-6版和6月19日B叠部分版面。本周我们将在微信中陆续推送，敬请关注。

广东省医学科学院广东省人民医院广东省肺癌研究所杨衿记吴一龙

      表皮生长因子受体(EGFR)基因突变、间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因融合作为非小细胞肺癌(NSCLC)经典的驱动基因，帮助实现了晚期NSCLC的精准治疗，为临床肿瘤学和精准医学(precision medicine)树立了光辉的典范，也催生了越来越多的NSCLC驱动基因成为治疗靶点，研究者们不断地探索着晚期NSCLC的精准治疗。

      近年来，C-met基因扩增成为常见恶性实体瘤特别是NSCLC精准治疗的研究热点，但是，它能否像EGFR基因突变、ALK基因融合一样，成为NSCLC的驱动基因而实现晚期NSCLC的精准治疗呢?让我们一同瞩目2014美国临床肿瘤学会(ASCO)年会报告中，晚期NSCLC等实体瘤肝细胞生长因子(HGF)/c-MET信号通路的研究进展。

c-MET基因扩增能否作为驱动基因实现晚期NSCLC的精准治疗？

研究1：厄洛替尼±onartuzumab应用于经治ⅢB～Ⅳ期NSCLC：重要的Ⅲ期随机多中心安慰剂对照全球研究METLung（OAM4971g）结果（摘要号8000）

      2012年1月至2013年8月该研究入组了499例符合条件的MET 免疫组化(IHC)阳性患者，主要终点为总生存(OS)期。

      结果显示，厄洛替尼联合onartuzumab不能改善OS期[6.8个月对9.1个月，风险比(HR)=1.27，P=0.06]、无进展生存(PFS)期(2.7个月对2.6个月，HR=0.99，P=0.92)及总有效率(8.4% 对 9.6%，P=0.63)。联合治疗组最常见的不良事件为周围性水肿、低蛋白血症、背痛、气促、恶心、痤疮样皮炎和皮疹。该Ⅲ期试验没有验证Ⅱ期研究的疗效结果。独立数据评估委员会因此建议终止了无效的试验，分子亚组的探索性分析正在进行中。

点评：尽管Ⅱ期研究取得了阳性结果，但该项Ⅲ期试验遭遇了“滑铁卢”，到底哪里出了问题呢?

      首先，设计厄洛替尼与onartuzumab的联合方案，在抗癌机制上不合理。厄洛替尼对EGFR野生型患者基本上无效，对照组安慰剂+厄洛替尼作为二、三线方案治疗以EGFR野生型占绝大多数的晚期NSCLC显然不科学，甚至违反伦理。onartuzumab(c-MET受体抗体)目前没有证据显示单药治疗NSCLC有效。因此，研究组应用厄洛替尼联合onartuzumab方案治疗EGFR野生型占绝大多数的晚期NSCLC也不科学。

      第二，本研究采用MET免疫组化(IHC)阳性(中度或重度阳性染色肿瘤细胞数量≥50%)作为入组的主要标准，并不能准确识别MET基因驱动的肿瘤，需要更精确的标准来定义MET基因的依赖性。

      最后，在分子靶向药物的精准治疗时代，设计Ⅱ、Ⅲ期随机对照试验，大都以PFS作为主要终点更合理，可以避免后续治疗不均衡性造成对OS的影响，本研究以OS作为主要终点，可能也不太合理。

      当然，对于EGFR突变合并MET IHC阳性的小部分患者，onartuzumab+厄洛替尼联合治疗方案似乎有其理论上的依据，我们期待这一分子亚组的具体分析结果。

研究2：克唑替尼治疗c-MET扩增晚期NSCLC的疗效与安全性（摘要号8001）

      该研究是克唑替尼Ⅰ期试验(NCT00585195)的组成部分，FISH方法将晚期NSCLC 患者的c-MET扩增程度分为3类： MET/CEP7比值 1.8～2.2为低度扩增，2.2～2.5为中度扩增，≥5为高度扩增。c-MET扩增在NSCLC人群中的发生率为7.4%，低、中、高度扩增患者的比例分别为3.6%、3.0%和0.8%。c-MET扩增患者口服克唑替尼250 mg bid。采用RECIST1.0标准评价肿瘤客观疗效。

      结果显示，低、中、高度扩增患者的有效率分别为0%、17%和67%。常见的不良事件包括腹泻(50%)、恶心(31%)、呕吐(31%)、周围性水肿(25%)和视觉障碍(25%)，大多数不良事件为1度。本研究仍在继续入组中。

      研究者认为，c-MET扩增疾病可能代表了一种含新治疗靶点的NSCLC分子亚型，尤其见于吸烟者。克唑替尼治疗中、高度c-MET扩增NSCLC患者取得了临床疗效。克唑替尼250 mg bid耐受性良好且不良事件可以处理。该结果支持对c-MET扩增NSCLC进行克唑替尼治疗的深入研究。MET/CEP7 最佳比值与克唑替尼临床获益相关性的研究正在探索进行中。

点评：该研究初步结果显示，中、高度c-MET扩增晚期NSCLC患者克唑替尼的有效率为41.7%，且高度扩增患者优于中度扩增患者。然而中高度c-MET扩增患者的发生率仅为3.8%，比ALK融合的发生率还要低，是否存在比FISH法更敏感的检测c-MET扩增方法，以提高c-MET扩增晚期NSCLC患者接受克唑替尼治疗的人群数量?

      与EGFR基因突变和ALK基因融合的故事相类似，对于c-MET扩增NSCLC患者，检测方法有IHC、FISH、聚合酶联反应(PCR)和DNA测序等方法，何者能最佳地预测肿瘤客观疗效和生存期?此外，本研究是单臂试验，未来的临床试验在一线治疗时克唑替尼必须与含铂双药方案随机对照，二线时必须与单药化疗随机对照。

研究3：高度选择的MET口服抑制剂AMG337首次对成人晚期实体瘤的研究（NCT01253707）（摘要号2508）

      该研究评价了AMG337的耐受性、安全性、药代动力学和对肿瘤的客观疗效。至2013年10月，接受各剂量组的c-MET过表达、扩增或突变患者共66例，可供疗效评价者45例，其中1例达完全缓解(CR)，4例部分缓解(PR)，28例疾病稳定(SD)，12例疾病进展(PD)。有8例c-MET扩增患者，7例是胃食管癌(1例CR，4例PR，1例SD，1例PD)，另1例肾细胞癌患者有PD。研究者认为，AMG337对c-MET扩增亚型的晚期肿瘤有客观疗效。剂量扩增期最大耐受剂量(MTD)至300 mg Qd时入组将达50例患者。

      点评：该Ⅰ期试验初步显示了AMG337良好的耐受性与安全性，AMG337对c-MET扩增的晚期胃食管癌有一定的客观肿瘤疗效(71.4%，5/7)。但该研究未能提供c-MET过表达或突变的数据，以及过表达、扩增或突变三者之间的相关性。此外，除胃食管癌外未看到AMG337对其他c-MET扩增性晚期肿瘤特别是NSCLC的疗效。期待扩大入组的更多数据。

综上所述，单纯的MET IHC过表达可能不是HGF/c-MET信号通路精准治疗的分子靶点，而c-MET扩增有望作为NSCLC等恶性实体瘤的驱动基因，从而实现HGF/c-MET信号通路的精准治疗，有前景的药物包括克唑替尼和AMG337等口服c-MET抑制剂。然而，关于c-MET的过表达、扩增或突变三者之间的相关性、何者才是客观疗效和生存期的最佳预测因子等问题，仍需要更深入的研究来回答。

c-MET基因扩增或过表达作为EGFR TKI耐药分子的研究前景如何

2014ASCO年会上，克服T790M耐药的EGFRTKI第三代药物AZD9291、CO-1686和HM61713同台竞技，着实红火了一把，前景非常看好。然而，c-MET扩增也是重要的分子耐药机制之一（约占5%~20%），克服c-MET扩增或过表达耐药机制的相关研究命运如何呢？请看看此类研究代表之作。

研究：INC280联合吉非替尼治疗EGFR突变、MET阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效与安全性：一项单臂ⅠB/Ⅱ期研究（NCT01610336）（摘要号8017）

      INC280是一种高度选择性口服的MET抑制剂，临床前数据显示INC280联合EGFR TKI对EGFR突变或MET活化的NSCLC有疗效。MET阳性定义为扩增(FISH方法检测≥5个拷贝数)或过表达(≥50%的肿瘤细胞MET IHC 2～3+)。

      ⅠB期研究的主要目的是确定INC280联合吉非替尼的最大耐受剂量(MTD)或推荐的Ⅱ期研究剂量(RP2D)，次要目的包括安全性、疗效、药代动力学和药效学。直至2013年12月2日，41例患者入组本研究ⅠB部分，2例患者出现剂量限制性毒性(DLT)：头晕(800 mg 1次/日)和气促(600 mg 2次/日)。最常见的药物相关性不良事件包括：恶心(27%)，呕吐、腹泻和皮疹(共22%)。最常见药物相关性3～4度不良事件为：脂肪酶升高(7%)，淀粉酶升高(5%)。1例死亡病例不排除与INC280相关。INC280暴露量随剂量而增加(100～800 mg 1次/天和200～400 mg 2次/天)。药代动力学(PK)初步数据显示INC280与吉非替尼无相互作用。

      可评价患者中有效率为15%(6/41)，5例确认部分缓解(PR)，1例PR尚未确认，在400 mg 2次/日剂量组时有效率达43%(3/7)。5/6有疗效者入组本研究前最后一次治疗为EGFR TKI。所有有效者的MET均为高活化状态。

      研究者认为，口服INC280联合吉非替尼耐受性良好，RP2D尚未确定，初步疗效支持进一步研究INC280联合吉非替尼治疗克服MET阳性患者的EGFR TKI耐药性。

点评：据该研究全球PI——广东省医学科学院、广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授介绍，早在2010年初，研究者们就大胆地设计了INC280联合吉非替尼克服EGFR突变NSCLC患者EGFR TKI治疗后c-MET扩增或过表达所致耐药性的试验方案。现在ⅠB期试验所达到的疗效，显示了当年研究者们的前瞻性决策，也展示了INC280与EGFR TKI联合方案可喜的深入研究价值和潜在的临床应用前景。

      第二，该研究引入了“≥50%肿瘤细胞MET IHC 2～3+”也可以作为MET阳性的新概念。使INC280与EGFR TKI联合克服MET阳性的耐药可能覆盖更多的NSCLC患者。

      第三，该研究从Ⅰ期试验开始就从分子水平有选择地挑选患者入组，极大地提高了临床试验的运作效率，符合精准医学和转化医学的最基本原则，也是克服EGFR TKI耐药性临床试验设计的典范。

      当然，该试验还未完全公布MET FISH法扩增、IHC过表达和DNA测序法检测基因突变的数据，三者是否具有显著的相关性?何者是客观疗效与生存期的最佳预测因子?另外，对于MET阳性与T790M共存的双重耐药机制，也是该研究面临的挑战之一。

      除广东省人民医院(PI单位)和中山大学附属肿瘤医院外，中国大陆将有更多的医院参与该研究的扩大入组队列和Ⅱ～Ⅲ期试验部分，有望在该研究领域的国际舞台上展露风采。

关键字：信号通路,肿瘤,C-met

草船借箭 · 发表于 2014-6-12 21:14:59

本帖最后由草船借箭于 2014-6-12 21:17 编辑

罗氏治疗肺癌药onartuzumab III期研究失败

核心提示：罗氏3月3日在其官网宣布，因缺乏临床意义的有效性，独立数据监测委员会建议终止onartuzumab(靶向MET受体单抗，MetMab)+Tarceva二线或三线治疗MET阳性晚期非小细胞肺癌的III期METLung研究。

　　罗氏3月3日在其官网宣布，因缺乏临床意义的有效性，独立数据监测委员会建议终止onartuzumab(靶向MET受体单抗，MetMab)+Tarceva二线或三线治疗MET阳性晚期非小细胞肺癌的III期METLung研究。

　　METLung研究是一项III期、随机、双盲研究。评估已接受过治疗的MET阳性、晚期非小细胞肺癌患者在使用onartuzumab+Tarceva(特罗凯)组合疗法对于单独使用Tarceva的单药疗法的疗效和安全性。499位受试患者每天服用150mg特罗凯，其中一部分患者每三周静注15mg的onartuzumab，另外一部分患者则每三周静注安慰剂以对照。METLung研究中还使用了一种由罗氏旗下Ventana公司开发的IHC试剂。

　　研究评估认为，使用onartuzumab与特罗凯(厄洛替尼)组合治疗被确诊为MET阳性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，其不良反应发生率与特罗凯对照组没有明显的差异性。该研究的相关数据将提交至即将举行的医学会议上。

　　“这个结果令人失望，目前世界上的肺癌患者都需要新的治疗选择”罗氏制药首席医疗官、全球产品开发负责人Sandra Horning博士说。目前罗氏公司正在评估III期METLung研究的结果对onartuzumab整个临床研究项目的影响。

　　关于onartuzumab：

　　onartuzumab是一种试验性单价(monovalent)单克隆抗体，特异靶向MET受体。onartuzumab预开发适应多种癌症，其中包括胃癌。

　　关于MET通路：

　　MET是位于细胞表面的一种蛋白质，作为一种受体，能够结合肝细胞生长因子(HGF)。当HGF结合MET，能够导致MET蛋白形成二聚体，随即触发信号级联反应，使细胞生长、分裂、并扩散到身体的其他部位。MET信号通路的激活，目前已被提议为肿瘤生长和转移的一种机制。