PD-1/PDL-1/CAR-T免疫治疗相关副作用

一些报道：
【前沿】嵌合抗原受体修饰T细胞免疫疗法（CART）对白血病疗效显著
Chimeric Antigen Receptor T Cells Effective for Remission in Leukemia
来源：PracticeUpdate 2014-10-29 08:14点击次数：855发表评论  
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关键信息

本研究中，25例复发性急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿与5例成年患者接受CD19定向嵌合抗原受体（CTL019）慢病毒载体输注治疗。这些患者中，27例达到完全缓解。共计19例患者在2~24个月的随访期内持续缓解。患者总生存率为78%，6个月无事件生存率为67%。尽管有27%的患者出现严重的细胞因子释放综合征，但均成功治疗。

有复发史的患儿与成年患者在接受CD19靶向嵌合抗原受体修饰T细胞治疗后，病情持续缓解，其中部分患者曾有不成功的干细胞移植治疗史。

专家评述



急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种侵袭性恶性肿瘤，其发病率与死亡率都很高，对于难治性或复发性患者尤其如此。ALL领域的进展主要表现在3个方面：①针对费城（Ph）染色体阳性以及Ph样ALL的酪氨酸激酶抑制剂；②较新的药物包括达沙替尼和帕纳替尼。③结合或不结合细胞表面标记物的单克隆抗体的发展，包括利妥昔单抗（靶向CD20），奥法木单抗（靶向CD20），inotuzumab 单抗（靶向CD22），双特异性抗体blinatumomab（靶向宿主CD3 T细胞和CD19肿瘤B细胞），以及针对B细胞抗原的嵌合抗原受体T细胞（CART）治疗（CTL019，之前也被称为CART19）。

嵌合型抗原受体（CAR）通过将抗CD19单链Fv区域与T细胞受体的细胞内T细胞信号区相结合，由基因工程产生，因而能将细胞毒性T淋巴细胞再定向于表达CD19的细胞（肿瘤B细胞，即ALL细胞）。通过应用慢病毒基因转移技术，对细胞毒性T细胞进行永久性修饰，因此，该治疗效果可持续，克服了目前基于细胞的治疗的难点。

Maude 等已经证实CART19对30例复发性/难治性B细胞ALL患者（25例为儿童）有显著疗效。这些患者中，有27例（90%）达到完全缓解，多数为持续性（24个月）。6个月无事件生存率达67%，而总生存率为78%。有3例患者此前为blinatumomab难治性患者，18例患者在此前接受异体干细胞移植后有复发。2例在脑脊液（CFS）中可检测到肿瘤细胞的中枢神经系统（CNS）疾病患者，在CART治疗后疾病消除，重要的是，在随访期内，该组患者无CNS复发。主要的不良反应包括细胞因子释放综合征（所有患者均有一定程度的表现）、脑病和延迟性B细胞再生障碍。

27%的患者有严重的细胞因子释放综合征，使用托珠单抗（tocilizumab，一种IL-6受体阻断抗体）联合或不联合皮质类固醇即可有效控制。延迟性B细胞再生障碍见于所有患者，采用静脉注射丙种球蛋白替代治疗。复发或与CTL019持续性缺乏相关，或与CD19免疫逃避突变相关。


总之，CART治疗对复发性/难治性B细胞ALL患者的管理是非常有效的策略。在当下，该治疗可用于患者异体干细胞移植的过渡性治疗，或作为移植后疾病复发的挽救性方案。此外，这一技术让细胞治疗领域再次复苏，目前也正在探索其他靶点，如CD33和CD123，以便对侵袭性髓样肿瘤患者提供相似的治疗。
http://www.elseviermed.cn/news/d ... ffect_is_remarkable

        * 国际肿瘤组织（NCI）负责人Steven Rosenberg带领的一个研究组开展的一项最新研究提示，在化疗耐药的进展期B细胞淋巴瘤患者中，嵌合抗原受体T细胞表现出了奇妙的疗效，再一次显示出基因工程技术对免疫系统产生的巨大力量。（J Clin Oncol.2014年8月25日在线版）
前期报道显示，对于所有治疗方法均无效的白血病与淋巴瘤患者，自体T细胞单融合表达抗CD19嵌合抗原受体（抗CD19 CAR）仍产生持久而稳定的疗效，并且这种新的治疗策略引起大家的关注与兴奋。
这项Ⅰ-Ⅱa期研究在15名化疗耐药的弥漫大B细胞淋巴瘤患者（DLBCL）与惰性B细胞恶性肿瘤患者中，评估了嵌合抗原受体T细胞的疗效。另外一个研究组正在宾夕法尼亚大学在血液系统肿瘤患者中探索CAR T细胞技术。
主要研究者James Kochenderfe指出，弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见的淋巴系统恶性肿瘤，当患者对化疗耐药时，中位生存期仅几个月。因此需要寻找新的治疗方法，“抗CD19 CAR T细胞策略是一种很有前景的方法”。
在该研究中，9例患者为DLBCL患者，2例患者为惰性淋巴瘤患者，4例患者为慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者,他们接受了初始的
调整性化疗方案，此方案包括总剂量120 mg/kg或60 mg/kg的环磷酰胺，加5天剂量为25 mg/m2  的氟达拉滨。
    一天以后，患者接受单融合抗CD19 CAR T细胞。CAR表达的T细胞来自于每个患者自身的外周血单个核细胞，对单个核细胞用γ -逆转录病毒载体编码的CAR（也叫CD28共刺激部分）进行修饰。
15例患者中，8例患者获得了完全缓解（CR）,4例患者获得了部分缓解（PR）,1例患者疾病稳定，两例患者未进行疗效评价。
在9例DLBCL患者亚群中，其中7例可评估的患者中4例为化疗耐药患者,其中1例患者获得了CR，2例患者获得了PR，1例患者病情稳定。
研究者指出，4例获得CR的DLBCL患者中，3例患者仍然维持CR状态，持续9-22个月。
在6例惰性B细胞恶性肿瘤患者亚组中，所有的患者均获得了CR或者PR；4例CLL患者中的3例患者仍处于CR状态，持续14-23个月。
Kochenderfer指出，某些急性毒性反应非常严重。总的来讲，CAR T细胞产生的毒性作用可以分成两类：第一类毒性作用，在CAR T输注后，患者出现低血压与发热，这些是典型的细胞因子风暴，应用此项技术的其他研究组报道过此类毒性作用；另一组毒性作用，从本质上说是神经毒性作用，包括失语症、共济失调、混乱和迟钝。
Kochenderfer指出，“我们治疗DLBCL患者时发现更多此类的神经毒性作用”，从目前所有的治疗经验来看，毒性作用持续时间从几天到几周不等，毒性作用消失后，患者的神经功能完全恢复正常。
Kochenderfer等最近改进了他们的细胞生产过程，以至于每个患者需要的工程性T细胞产生的速度更快，方法更简单。举个例子，在他们最早应用抗CD19 CAR T细胞治疗时，“需要24天去准备患者需要的细胞。”
在目前的研究中，研究者已经将准备细胞的时间缩短到10天，更重要的是，“首先，因为缩短准备细胞的时间可以让患者更快速接受治疗，同时，对于患者来说，产生这些细胞的方法也更容易，因此准备所需的劳力与费用也降低了。”
Kochenderfer也指出，他们目前治疗患者应用更低剂量的调整化疗方案，如一些批评人士所建议，环磷酰胺的初始剂量太大。
Kochenderfer称：“抗CD19 CAR T细胞方法的优点在于，它与任何一种我们应用的其他治疗方法完全不同，它完全不同于化疗并且完全不同于单克隆抗体。因此，它是一种全新的方法。”
Kochenderfer补充说，“治疗方案中的工程性T细胞同样具有较高的敏感性，它们能够在巨大的细胞上探测到较低水平的CD19抗原，将其非常彻底的清除。”
来自斯坦福大学淋巴瘤项目组的Ronald Levy对Rosenberg研究组的研究结果印象深刻。Levy表示：“特别引人注目的是在复发难治淋巴瘤患者群应用此项新的治疗方法所获得的反应频率与反应持续时间。”
http://www.bjcancer.org/Html/News/Articles/1775.html

CSMO 2014：朱军教授谈抗CD19 CART细胞在B细胞淋巴瘤中的临床应用作者：北京大学肿瘤医院淋巴瘤科 朱军   来源：医学论坛网    发布时间：2014-7-7   

非霍奇金淋巴瘤是一类起源于B细胞或T细胞的淋巴系统恶性肿瘤，其中B细胞来源的淋巴瘤约占60-70%。尽管以利妥昔单抗为代表的单克隆抗体使B细胞淋巴瘤的预后有了很大改善，但仍有部分患者会复发耐药。GELA LNH-98.5研究随访10年的结果提示，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者一线接受R-CHOP方案治疗后约40%的患者会复发。而B细胞淋巴瘤中第二常见的滤泡淋巴瘤（FL）至今多数仍不能治愈。即便在FL的诱导和维持治疗中加入了利妥昔单抗，中位随访至36个月时，仍有约30%的患者病情进展。因此，对于复发难治的B细胞淋巴瘤（B-NHL）患者迫切需要探索新的治疗方法。

1.1、什么是嵌合抗原受体T（CAR T）细胞

嵌合型抗原受体基因修饰的T细胞（Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells, CAR T）是通过基因修饰的手段，使能特异性识别靶抗原的单克隆抗体的单链可变区（scFv）表达在T细胞表面，同时scFv通过跨膜区与人工设计的T细胞胞内的活化增殖信号域相耦连。这样，单克隆抗体对靶抗原的特异性识别与T细胞的功能相结合，产生特异性的杀伤作用，而且CART能够以非MHC限制性的方式杀伤靶细胞。因B-NHL的肿瘤细胞表面常稳定表达CD19分子，这就为免疫治疗提供了靶点。目前，靶向CD19分子的CART治疗B系肿瘤的临床试验显示出良好的应用前景。

1.2、CAR T细胞在B细胞肿瘤中的应用研究

2010年来自NCI的Kochenderfer首次报道了抗CD19 CAR T细胞成功治疗复发难治FL的病例，患者接受抗CD19 CAR T细胞治疗后获得明显缓解且持续超过32周，观察到治疗后第36周骨髓中仍检测不到CD19+细胞 。2012年Kochenderfer报道了更大样本量的研究结果。8例复发难治B-NHL患者接受CAR T细胞治疗，包括3例FL，4例慢性B细胞白血病（CLL），1例脾边缘区B细胞淋巴瘤（SMZL）。8例患者中6例有效，1例完全缓解（CR），5例部分缓解（PR），1例病情稳定（SD）。所有患者的血液中都能检测到含有抗CD19 CAR基因的细胞。2013年的ASH会议上Kochenderfer报道了到目前为止CAR T细胞在淋巴瘤治疗中最大样本量的研究。14例复发难治B-NHL患者接受治疗，其中8例原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）或DLBCL，4例CLL，1例SMZL，1例惰性B-NHL。8例PMBCL或DLBCL中有5例在细胞治疗后达到CR或PR。

除了来自NCI的CAR T细胞治疗取得较好疗效之外，来自Pennsylvania大学的CAR T细胞治疗也取得较好疗效。3例化疗耐药的CLL患者接受CAR T细胞治疗。这3例患者既往曾接受多种方案化疗或生物治疗，其中2例患者为del（17）（p13）。结果3例患者中有2例疗效达到CR，另1例PR。2013年ASH会议上Pennsylvania大学再次报道了他们的最新研究结果。14例复发难治CLL患者接受CAR T细胞治疗。8例患者有效（有效率57%），其中3例患者达到CR（分别随访11，34和35个月），且均未复发。5例患者达到PR（中位随访11个月），其中2例在输注细胞后4个月出现复发。

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科自2014年1月至5月共治疗了4例复发难治B细胞淋巴瘤患者。男性3例，女性1例。中位年龄34岁（25-38岁）。包括2例Burkitt淋巴瘤，1例DLBCL，1例FL。所有患者均经过病理组织学免疫组化证实为CD19阳性。输注细胞前1例患者接受福达拉滨，3例接受福达拉滨联合环磷酰胺去除体内淋巴细胞。输注抗CD19 CAR T细胞的中位数为：1.81×108 (1.3-6.3×108)。治疗后3例患者达到CR，1例SD。3例达到CR的患者第10-12天在血液中均检测到CAR T细胞体内增殖的峰值，并伴有细胞因子IL-6和γ-IFN的释放。其中1例患者由于细胞因子释放产生严重不良反应（厌食、恶心、呕吐、高热、低血压），但经过积极治疗后恢复。

国外及我科的研究结果都提示自体抗CD19 CAR T细胞可能是复发难治B-NHL的一种有效的治疗方法。2013年12月《自然》杂志回顾本年度科学领域所取得的十大进展时，肿瘤免疫治疗位列其首，尤其强调CAR T为肿瘤患者带来的希望。

1.3、目前仍然存在的问题

CAR是一组融合蛋白，由多个部分组成，包括抗原识别区，跨膜区，T细胞刺激区。T细胞刺激区多数来源于T细胞受体复合物的胞内部分CD3ζ。另外，为了增加CAR T细胞在体内的抗肿瘤活性以及肿瘤抗原特异性的细胞因子的产生，新一代的CAR组成中加入了共刺激区，一般为CD28或CD137(4-1BB)。任何一个部分都能影响细胞功能。尤其是共刺激区CD28或CD137的加入，使CAR T细胞在体内增殖及抗肿瘤活性明显增强。但哪一种共刺激分子效果更好仍有待进一步研究证实。而不同的基因载体也会影响到CAR T细胞功能，目前正在使用的载体有γ反转录病毒、慢病毒、质粒等。

多个研究已经证实患者在输注细胞前接受化放疗去除淋巴细胞能够增强CAR T细胞的抗肿瘤活性。此方法的机制包括降低体内的调节性T细胞数量，以及增加细胞因子IL-15和IL-7的水平。但是输注细胞前淋巴细胞被去除到什么程度，以及最佳的化疗和放疗方案到目前都没有定论。目前应用较多的药物包括氟达拉滨，环磷酰胺，苯达莫司汀，喷司他汀，利妥昔单抗等。当然，也有研究没有使用预处理方案。另外，为了促进CAR T细胞增殖及抗肿瘤活性，输注细胞后可以皮下给予IL-2。但IL-2除了能够增加CAR T细胞功能以外，还能够促进Treg细胞的活性。因此，IL-2的作用也存在争议。

已有的报道中，CAR T细胞输注的数量变化范围较大，105-107/kg。2013年ASH会议上Pennsylvania大学还报道了一项2期研究的结果，目的是评价CAR T细胞发挥抗肿瘤作用的最佳细胞数量。10例复发难治CLL患者接受CAR T细胞治疗，其中4例接受高数量CAR T细胞（总数5×108）治疗，6例接受低数量CAR T细胞（总数5×107）治疗。中位随访3个月，两组患者无论是有效率还是毒副反应均无明显差别。这可能与CAR T细胞进入体内后能够大量增殖有关，但如何以最少的细胞数量获得最佳疗效需要更多研究证实。

输注细胞后面临的一个非常重要的问题是如何预防和处理治疗相关不良事件。包括发热、乏力、恶心、肌肉酸痛、低氧血症、低血压、谵妄、肾功能衰竭等。这些不良事件被认为与细胞因子IL-6，γ-IFN，TNF，IL-2R等的释放有关。目前降低这些毒性的措施包括调整细胞培养方法，使CAR T细胞在作用过程中产生更少的细胞因子。或者在输注细胞后使用药物如激素或者IL-6受体拮抗剂（Tocilizumab）来阻断细胞因子的作用。还有一种方法是给CAR T细胞导入自杀基因，当急性毒性发生时可以启动自杀基因。另外，CD19抗原除了表达于多数B细胞肿瘤表面以外，还表达于成熟B细胞，前体B细胞和浆细胞表面。因此，抗CD19 CAR T细胞起效后会使部分患者出现低免疫球蛋白血症，需要通过补充免疫球蛋白维持正常水平。新技术的应用使CAR T细胞在体内外的增殖活性越来越强，甚至以抗原非依赖的形式增殖。这种形式的增殖带来的问题是CAR T细胞可能在体内永生化甚至产生新的肿瘤。自杀基因导入可能能够解决这一问题 。

总之，CAR T细胞的出现使淋巴瘤细胞免疫治疗进入一个新阶段。其在复发难治B细胞淋巴瘤患者中表现出来的高效为患者带来新希望。但我们也应该正视其存在的诸多问题，相信随着实验室技术的改进及更多临床数据的出现，这些问题都能够得到妥善解决。CAR T细胞未来会在淋巴瘤的治疗中得到越来越广泛的应用，并有可能会改变目前淋巴瘤的治疗模式。

原始来源：http://cancer.cmt.com.cn/detail/540073.html

嵌合抗原受体T细胞介绍及抗肿瘤临床应用.pdf (894.23 KB, 下载次数: 65)

2015-1-5 14:46 上传

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巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome,MAS)
是儿童慢性风湿性疾病的严重并发症,临床主要表现为持续发热,淋巴结及肝脾肿大,全血细胞减少,严重肝功能损害,凝血障碍及神经系统受累等多脏器病变,骨髓细胞学显示有分化良好的巨噬细胞吞噬血细胞现象。
又称继发性或反应性噬血性淋巴组织细胞增生症(secondary orreactive hemophagocytic lymphohistiocytosis),是T淋巴细胞和分化良好的巨噬细胞过度活化和增生,进而产生细胞因子风暴,导致机体异常免疫状态,死亡率极高。常并发于感染、肿瘤和自身免疫性疾病,尤其多见于幼年特发性关节炎全身型。

http://www.bloodjournal.org/content/123/17/2625?sso-checked=true
Toxicities And Management: From CRS, CNS, And MAS/Hemophagocytic Lymphohistiocytosis To B-Cell AplasiaGiven the finding that, in most cases, cytokine release syndrome (CRS) seems to correlate with antitumor activity, one question that has emerged is the degree to which the innate immune system contributes to antitumor efficacy. In addition, we have shown that CRS is often accompanied by a macrophage activation syndrome (MAS), which may be driven in part by high levels of IL-6.37 Although it is straightforward to hypothesize that CAR T cells directly kill tumor cells, it is not entirely clear which cell type produces the vast majority of the cytokines, particularly IL-6 (which our work has demonstrated may be key to the toxicity response),37,51 and whether blockade of cytokines with anticytokine therapy such as tocilizumab or general immune suppression with corticosteroids affects the antitumor response. It is possible that the IL-6 is produced by the dying B cells, dying tumor cells, or activated macrophages that are recruited to digest lysed tumor cells.
Does interruption of the cytokine cascade lead to interruption of the antitumor effect? This remains an unanswered question and has direct clinical impact for patients and physicians deciding on when to abort the CRS. Furthermore, although, in our experience, most responding patients have some degree of CRS, it is not yet clear whether the severity of CRS or macrophage activation syndrome (MAS) is related to antitumor efficacy. The severity of CRS does appear to be related to the tumor burden. If engagement of the innate immune system contributes to the mechanism of action, this could bode well for the use of CAR T cells in solid tumors, where T cells may not preferentially home to and persist at the sites of tumors as efficiently as they do in hematologic malignancies.
Several patients in CD19-CAR trials across institutions have experienced obtundation, seizures, aphasia, and mental status changes, which have all been reversible. Some of these may be related to CRS, but whether this results from systemic cytokines crossing the blood-brain barrier and engaging cytokine receptors in the brain or from direct cytokine production in the central nervous system (CNS) is not clear. Many of these patients develop MAS, and MAS is often associated with neurologic toxicity.38⇓-40 In addition, we have unexpectedly found CAR T cells in the cerebrospinal fluid of asymptomatic patients, even when there is no evidence of CD19+ disease there. It is possible that the hyperthermia and IL-6 release during CRS enhances trafficking of CAR T cells to the cerebrospinal fluid in an antigen-independent mechanism.48 It is also possible that there is some cross-reactivity or as-yet-undetected expression of CD19 in the brain. Blinatumomab, a type of bispecific T-cell–engaging antibody (BiTE) that is a fusion protein between an anti-CD19 scFv and an anti-CD3 scFv, also has neurologic toxicity and seizures as its dose-limiting toxicity, even though it does not appear to control CNS disease. It is interesting that blinatumomab has also been shown to cause MAS.49 Optimistically, CAR T cells may provide a way of controlling occult or frank CNS malignancy without chemotherapy or radiotherapy.
B-cell aplasia is an expected on-target result of CD19-directed therapies and has served as useful surrogate to determine the persistence and effectiveness of CD19-directed CAR T cells. Fortunately, B-cell aplasia is a manageable disorder; patients may be infused with γ-globulin as replacement therapy, though this could become an expensive and difficult treatment to implement across all diseases that may be eventually treated with CAR T cells. Persistent B-cell aplasia could also result in an increased risk of infection even with replacement therapy. In an ideal setting, the CAR T cells would persist long enough to mediate definitive control of disease but then allow for recovery of normal B-cell and plasma cell recovery such that patients could be revaccinated.
As more patients are treated with CAR T cells directed to CD19, clinician investigators will need to establish straightforward algorithms for management of toxicities, including the optimal timing and dose of administration of cytokine blockade, corticosteroids, and immunoglobulin replacement.
Because gene-modified T cells are emerging as powerful therapies capable of effecting dramatic antitumor responses as well as significant toxicities,50strategies to incorporate suicide genes or abortive mechanisms may become necessary. This is especially true as CAR-directed T cells are further engineered to express cytokines and adjuvants51,52 that could act in transto amplify inflammatory cascades, or as CAR T cells directed to antigens with more widespread expression are tested. However, suicide systems are still difficult to implement in all CAR T-cell trials, because many of the suicide systems are immunogenic (eg, herpes simplex virus thymidine kinase) or require intravenous administration of the suicide-inducing prodrug.53Alternatively, altering the homing of T cells via enforced expression of chemokine receptors54 or pharmacologic blockade of chemokine receptors55 may be a strategy to both enhance efficacy and alleviate toxicity.

细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome， CRS）。输注的T细胞释放出细胞因子，细胞因子是一种帮助T细胞履行职责的化学信使。细胞因子释放综合征致使大量的细胞因子快速流入血液，进而会导致具有危险性的高烧和血压剧降。细胞因子释放综合征是接受了CAR T细胞治疗的患者常出现的问题。

         

        2014年4月8日，Juno生物制药的创始人之一Renier Brentjens医生披露，今年3月两名受试者在输注CAR-T细胞2周后死亡。其中一个患者有心脏病史，死于心血管疾病，另一个死于抽搐，可能都是由于CAR-T疗法的副作用CRS导致的。3月26日，FDA在接到通知后也暂时停止了对这一新疗法申请的评审。这次事件促使研究人员重新思考CD19 CAR-T疗法安全性和试验设计，暂停招募受试者就是为修订试验设计和FDA重新审核腾出时间。调查两名患者的死因后发现，强烈CRS反应可能与较高的肿瘤负荷相关，因为肿瘤负荷过高可能引发T细胞过度活化；而患有心脏病和其他严重合并症的患者可能对CRS毒性尤其脆弱，即难以耐受。据此，研究者计划在未来的CAR-T临床试验中：第一、排除患有心脏病或其他严重合并症的受试者；其次如果受试者的肿瘤负荷过高，将减少治疗剂量；最后、对于出现强烈CRS反应的受试者，给与IL-6抗体（Tocilizumab）联合高剂量类固醇，缓解症状。这些试验设计的更新无疑促进了FDA重新为CAR-T疗法研究打开绿灯。因此，FDA在今年4月19日让研究者重新启动并继续开展CAR-T疗法试验。

http://www.stluciabj.com/news_info.aspx?id=1091
在美国临床试验注册官网上，截至目前正在招募、尚未招募或还在筹备中的CAR-T疗法临床试验有55个，其中大部分（42个）为血液肿瘤试验，涉及B细胞淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。剩下的13个是实体瘤试验，涉及胶质瘤、头颈癌、乳腺癌、间皮瘤、肉瘤、黑色素瘤、神经母细胞瘤、前列腺癌、胰腺癌等。

         

        目前，世界各国都在积极开展CAR T疗法的临床试验，包括美国、英国、瑞典、中国、日本等。其中，美国开展试验数目最多，试验数量达41项，占据了全球CAR T疗法临床试验量的74.5%。宾夕法尼亚大学医院、费城儿童医院、美国癌症研究院（NCI）、Fred Hutchinson癌症研究中心、纪念斯隆凯特琳癌症中心和西雅图儿童医院等是最早开展CAR-T细胞疗法的研究机构。虽然中国在CAR-T疗法领域起步较晚，但目前北京大学肿瘤医院和解放军总医院（301医院）都在开展相关临床试验。新兴生物制药公司如Juno、Kite、Celgene、Cellectis、Bluebird，传统制药公司如诺华、葛兰素史克、辉瑞、强生等都投入到了CAR T疗法的研发中，推动这一极具前景的疗法尽早进入到临床，从而造福患者。

         

        虽然许多机构都在进行CAR-T疗法的研究，但目前并没有统一的标准，他们在CAR设计、培养技术、淋巴细胞去除方法以及所治疗的疾病等方面都有不同。如美国国家癌症研究院（NCI）使用的是靶向CD19含CD28共刺激域的第二代CAR，且通过逆转录病毒进行基因转导，使用OKT3和IL2扩增，治疗疾病是非霍奇金淋巴瘤。而宾夕法尼亚大学研究人员使用的是加入4-1BB共刺激分子的第二代CAR，使用抗-CD3/CD28扩增，通过慢病毒载体转导，治疗疾病是ALL和CLL。

知乎上的科普，写的蛮全面：
CAR-T疗法最近几年取得突破进展的原因是什么？是否预示着完全治愈癌症变成可能？
http://www.zhihujingxuan.com/21657.html

感谢老马大哥提供的信息，辛苦啦！