TGFβ靶点

LY2157299有效地抑制了TGFβ受体信号。LY2157299抑制了HUVEC细胞中TGFβ诱导的Smad2的磷酸化。在HUVEC细胞中，LY2157299也呈剂量依赖性增强了VEGF或bFGF在血管内皮细胞诱导的细胞增殖作用。LY2157299也促进VEGF诱导的HUVEC细胞迁移。在体外的VEGF刺激的帘线形成测定中，LY2157299可加强血管生成。[2] 在初级造血干细胞中，LY2157299以剂量依赖的方式抑制TGF-β介导的SMAD2活化和造血抑制。LY2157199刺激原发性MDS骨髓的造血功能。[3] 在人类胶质母细胞瘤（GBM）细胞中，LY2157299通过TGFβ受体复合物处抑制信号通路活性，减少活性磷酸化SMAD的水平。[4]

虽然抗肿瘤活性已经在一些临床前模型中观察到了，但在4T1，Colo205，或A549异种移植模型中，LY2157299并没有显著抑制体内血管生成的作用。[2] 在TGF-β过度表达的转基因骨髓造血功能衰竭小鼠模型中，LY2157299可改善贫血。[3] 在Calu6和MX1异种移植物小鼠中，LY2157299（75 mg/kg/day，口服）给药显示显著抗肿瘤活性。[5] 在体内基质胶栓法检测中，LY2157299诱导血管生成并增强VEGF和碱性成纤维细胞生长因子诱导的血管生成，而在基底膜中添加alpha5-整合素中和抗体抑制这种增强应答。[6]


TGF-β在癌症的关键作用导致许多使用TGF-β抑制剂的抗癌治疗，但其抑制肿瘤发展，同时又作为一个癌症转移的跳板，使得抗TGF-β疗法抑制存在一定障碍。根据这个研究，我们知道TGF-β功能的复杂性是由于SMADs的不同伴侣蛋白产生的细胞约束效应。由于TGF-β有各种重要生理作用，那么根据这个发现制定更为具体的药物，选择性地针对肿瘤的TGF-β，阻止其引起转移能力，同时保持其抑制癌前细胞发展为肿瘤的能力，或许会发现更有效的癌症治疗方法。

Galunisertib晚期难治性实体肿瘤和复发和难治性非小细胞肺癌，肝癌，或胶质瘤研究（LY2157299）联合Nivolumab
https://www.clinicaltrials.gov/c ... 2157299&rank=14

分享了，关注中