pd1----Nivolumab治疗晚期HCC安全性和抗肿瘤活性

2015-05-30 医脉通肿瘤科 医脉通肿瘤科
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2015年ASCO年会于5月29日—6月2日在美国芝加哥召开。芝加哥时间5月30日上午8:27-8:39在科学临床研讨会专场上，Anthony B.
El-Khoueiry（Southern California
Norris大学综合癌症中心I期项目主任，临床医学副教授）发表一项CA209-040研究：晚期肝细胞癌（HCC）患者nivolumab的I/II期安全性和抗肿瘤活性（AbstractLBA101）。医脉通整理如下：


一项I/II期研究结果表明，nivolumab治疗晚期肝癌是安全有效的。根据I期研究部分的结果，42名接受评估的患者有8名对抗-PD-1抗体产生应答，肿瘤缩小了30%。更重要的是，响应是持久的，有4例患者超过12个月。12个月时的总存活率是62%。



晚期肝癌患者对新的治疗特别需要。目前只有一种FDA批准的晚期肝癌治疗，多靶点酪氨酸激酶抑制剂，索拉非尼。然而，只有2%的患者对索拉非尼出现客观肿瘤缓解（超过30%的缩小），平均总生存期是10~11个月。


“我们很高兴的发现nivolumab总体上是安全的，缓解率以及初步的生存数据看上去相当有前途，”研究主要作者Anthony B.
El-Khoueiry（Southern California
Norris大学综合癌症中心I期项目主任，临床医学副教授）说。“但是我们需要在更大型的研究中验证这一早期信号，这是免疫检查点抑制剂免疫治疗在肝癌治疗中发挥作用的信号之一。”


2015年美国约有35660名患者诊断为肝癌，但是这一疾病在非洲和东南亚部分地区更为常见。肝癌是世界范围内癌症死亡的主要原因，每年有超过600000人死亡。


入组研究的患者有75%曾经接受系统性治疗，包括68%的患者接受索拉非尼。Nivolumab静脉注射给药，每两周1次，长达两年。


总缓解率是19%，8例患者出现客观肿瘤缩小超过30%，两例患者表现完全缓解。反应是持久的，50%的患者持续超过12个月，大多数患者继续治疗。此外，在48%的患者中肿瘤稳定（肿瘤生长停滞），最长的病例持续超过17个月。
Nivolumab是安全的，且耐受性良好，即使是在乙型或丙型肝炎感染的患者中。具体而言，没有任何与乙型肝炎感染或恶化病毒感染相关的安全性问题。大部分不良反应是轻度至中度肝酶异常，皮疹，淀粉酶和脂肪酶升高是最常见的；肝酶异常，淀粉酶和脂肪酶升高没有伴随任何显著的临床症状。
El-Khoueiry认为早期试验的研究结果为肝癌患者的一类新药打开了一扇大门。“虽然这些结果是初步的，限制在小部分患者中，但他们仍然很高兴，更多nivolumab和其他免疫治疗方法的研究为晚期肝癌患者提供强有力的证据，”他说。
这项研究接受了施贵宝公司的资助。


ASCO观点：
PD-1免疫治疗在难治性疾病中继续呈现新突破。事实上，这种药物会阻止晚期肝癌进展数个月，甚至一年，对患者来说是个好消息。然而，为了认识这种方法的全部影响，还需要开展更大型的试验。
——ASCO专家Lynn Schuchter, MD, FASCO摘要简介
肝细胞癌中PD-L1过表达会有较差预后。Nivolumab（一种完全人类IgG4单克隆抗体PD-1抑制剂）的安全性和初步抗肿瘤效力，在HCC患者中以多递增剂量形式开展I/II期研究进行评估。


方法：病理证实的晚期HCC，Child-Pugh（CP）评分≤B7，进展性病变（PD），对索拉非尼不耐受，或拒绝索拉非尼的患者入组。剂量递增以病因为基础在平行队列中进行：无活动性肝炎病毒感染或病毒感染的HCC患者。患者接受nivolumab
0.1-10mg/kg静脉注射，长达两年。主要终点是安全性。次要终点包括应用mRECIST标准的抗肿瘤活性，药代动力学，和免疫原性。


结果：研究纳入了41例CP评分为5（n=35）或6（n=6），ECOG评分为0（n=26）或1（n=15）的患者，71%的患者肝外转移和/或门静脉侵犯，77%之前使用过索拉非尼。由于PD（n=17），完全缓解（CR；n=2），药物相关不良事件（AEs；n=2）和非药物相关AEs（n=2），18例患者仍在研究中，23例患者停止治疗。


不同级别药物相关AEs发生在29例患者中（71%；17%的为3/4级），出现谷草转氨酶（AST）增加和皮疹（各占17%），丙氨酸氨基转移酶（ALT）和脂肪酶增加（各占12%）的患者≥10%。≥5%的3级和4级AEs是AST增加（12%），ALT增加（10%），和脂肪酶增加（5%）。一例未感染患者发生剂量限制性毒性是10mg/kg；在任一队列中没有定义最大耐受剂量。

39例患者中的缓解评估情况是：2例CR（5%），7例部分缓解（PR；18%）。CR的缓解持续时间是14~17+个月，PR的持续缓解时间是＜1~8+个月，病情稳定（SD）的时间是1.5~17个月。6个月时的总存活率是72%。

结论：根据所有的剂量水平和HCC队列情况，Nivolumab具有可管理的不良反应范围，并能带来持续的缓解，6个月的总存活率良好。最新的安全性，抗肿瘤活性，和生物标志物数据不久会被提交。

新药研发竞争激烈
nivolumab治疗非小细胞肺癌(NSCLC)，头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)，肾细胞癌(RCC)和胶质母细胞瘤；pembrolizumab治疗非小细胞肺癌，头颈部鳞状细胞和膀胱尿路上皮癌症，都处于Ⅲ期临床试验中。
nivolumab有望成为第一个获得批准治疗非小细胞肺癌的抗PD1药物。在Ⅰ期研究中，nivolumab治疗严重预处理的转移性非小细胞肺癌患者的有效率为24%，中位总生存期为14.9个月。2014年5月，百时美施贵宝向FDA提交了nivolumab作为鳞状细胞非小细胞肺癌三线治疗药物的滚动申报；在2014年9月，EMA接受nivolumab治疗非小细胞肺癌上市授权申请的审查。

对于pembrolizumab，Ⅰ期数据显示，该药治疗严重预处理的转移性非小细胞肺癌患者的有效率为21%，中位总生存期为12个月。pembrolizumab对于程序性细胞死亡配体1(PDL1)阳性的有效率明显高于PDL1阴性患者 (23%  vs.9%)。Ib期试验中，pembrolizumab对PDL1阳性晚期胃癌患者还展示出了令人鼓舞的有效率(31%)，3-5级治疗相关的不良事件少于1%。
此外，正在开发的PD1抑制剂还包括pidilizumab(CureTech)，治疗实体瘤和血液学恶性肿瘤处于Ⅱ期临床试验中；MEDI0680(阿斯利康)，治疗多种实体肿瘤研究处于Ⅰ期临床试验中。
靶向于PDL1的两种治疗非小细胞肺癌药物目前也进入Ⅲ期临床试验阶段，包括MEDI4736(阿斯利康)和MPDL3280A(罗氏/基因泰克)(表1)。这些新药治疗其他实体瘤适应症(包括头颈部鳞状细胞癌和尿路上皮膀胱癌)的研究处于早期阶段的试验中。

MPDL3280A治疗非小细胞肺癌的Ⅰ期临床试验数据是极具有希望的，有效率为23%。MPDL3280A对于中度至重度PDL1表达患者的有效率更是可以达到46%，而对PDL1阴性患者的有效率大约为15%。2014年5月，MPDL3280A被FDA授予治疗膀胱癌BTD状态。在Ⅰ期研究中，该药对PDL1阳性预处理转移性尿路上皮膀胱癌患者有效率为43%，PDL1阴性患者的有效率为11%。
MEDI4736对于局部晚期不能手术切除的3期非小细胞肺癌的研究处于Ⅲ期临床试验阶段。MEDI4736对非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌初步的Ⅰ期研究疗效数据令人鼓舞，疗效持久性良好。
其他还有一些免疫检查点抑制剂处于早期临床试验(如表1)，值得关注的是，众多的免疫检查点抑制剂开发者在开发新的作用靶点，如LAG3(淋巴细胞活化基因3蛋白)，KIR(杀伤细胞免疫球蛋白样受体)，IDO1(吲哚胺2，3-双加氧酶1)，4-1BB(肿瘤坏死因子受体超家族构件9)和OX40(肿瘤坏死因子受体超家族成员4)。

组合方法
检查点抑制剂在内的多种药物的组合正在试验中，包括双免疫检查点封锁(例如，抗CTLA4与抗PD1)，或者检查点抑制剂与血管生成抑制剂、新型治疗性疫苗及其他小分子靶向药物(例如，BRAF或MEK抑制剂)或化疗药物组合。处于晚期阶段的组合研究(Ⅲ期)是易普利姆玛和nivolumab治疗恶性黑色素瘤与肾细胞癌，该组合Ⅰ期研究数据显示，对于不能手术切除或转移的恶性黑色素瘤有效率为53%，82%患者对治疗具有持续作用。然而，该组合3/4级不良事件的发生率非常高(63%)。而且该组合副作用的发生率较高，成本可能更高。

MEDI4736与抗CTLA4药物tremelimumab(阿斯利康)组合治疗头颈部鳞状细胞癌的Ⅲ期研究计划2014年底前启动。
市场潜力
免疫检查点抑制剂市场预计将在2013～2020年经历相当大的增长空间，七大主要发达国家(美国，法国，德国，意大利，西班牙，英国和日本)的市场将会从2013年大约10亿美元增长到2020年70亿美元(年增长率33%)(图1)。销售增长主要受到预期进入市场的nivolumab，pembrolizumab，MPDL3280A和MEDI4736多个实体瘤新适应症驱动。在2022年，抗PD1药物(包括nivolumab和pembrolizumab)预计将占据最多的市场部分，达到72%。抗CTLA4剂和抗PDL1药物预计将分别占20%和8%的免疫检查点抑制剂市场份额。nivolumab预计在2020年将产生约30亿美元销量，包括作为单一治疗剂和与易普利姆玛组合。（生物谷Bioon.com）

十三）免疫疗法，抗癌药物的第三次革命
            这两年抗癌研究中最令人振奋的消息是“癌症免疫疗法”在临床上的成功。一时间从医生，科研工作者，病人和媒体大众都很兴奋。
            “癌症免疫疗法”被各大顶级学术杂志评为2013年最佳科学突破！ 《科学》杂志给予评论：“This year marks a
            turning point in cancer， as long-sought efforts to unleash the
            immune system against tumors are paying off。“
            （今年是癌症治疗的一个重大转折点，因为人们长期以来尝试激活病人自身免疫系统来治疗癌症的努力终于取得了成功！）
            在过去的20年，也有很多别的抗癌新药，为什么大家对”免疫疗法“特别推崇？
            因为这是一次革命！
            免疫疗法的成功不仅革命性地改变癌症治疗的效果，而且会革命性地改变治疗癌症的理念。
            现代西方抗癌药物的发展到目前为止出现了三次大的革命：
            
第一次是1940年后开始出现的细胞毒性化疗药物（cytotoxic chemoherapy），现在绝大多数临床使用的化疗药物都属于这一类。常用的化疗药物有几十种，机理各有不同，但是无论机理如何，它们作用都是杀死快速分裂的细胞，因此对癌症有不错的效果。但是化疗药物的死穴是它们并不能区分恶性细胞还是正常细胞，因此化疗药物在杀死癌细胞的同时，也会杀死大量人体正常分类细胞，这就是为什么化疗对骨髓细胞，肝细胞，消化系统等都有非常严重的副作用。临床上化疗药物的使用剂量必须受到严格控制：太少药物不能起到杀死癌细胞的作用，太多药物会产生过于严重的副作用，对病人造成”不可逆伤害”，乃至死亡。
            
有个好例子帮助大家理解化疗药物的毒副作用：砒霜 (三氧化二砷)，这个帮助潘金莲和西门大官人毒杀了武大郎，臭名昭着的“中国好毒药”，现在被重新包装了以后，取了个洋气的名字Trisenox，居然被FDA批准在美国临床上发光发热，用于治疗白血病！这一方面说明任何事情都不绝对，坏蛋也有利用价值，另一方面也说明了化疗药物里面鱼龙混杂，不问出身。事实上所有化疗药物只要剂量够高，都能当毒药用，杀人不眨眼。
            
药物开发有个专业名词叫“治疗指数“ (Therapeutic Index)，描述的是产生治疗效果的最低剂量和产生严重副作用的最低剂量之间的差异。治疗指数越大，说明药物越特异，越好。一般的化疗药物的治疗指数都不是特别大，相反抗生素的治疗指数就很大。
            
第二次革命是20世纪90年代开始研究，2000年后在临床上开始使用的靶向治疗 (Targeted Therapy)。由于普通化疗的治疗指数低，副作用强，科学家一直在寻找特异性杀死癌症细胞而不影响正常细胞的治疗手段。70年代致癌基因的发现使这个想法成为了可能，因为很多突变的致癌基因在正常细胞里都不存在！
   所以科学家开始尝试开发特异的药物来抑制癌症独有的致癌基因。这类药物可以选择性杀死癌细胞，而不影响正常细胞。第一个真正意义上针对癌症突变的特异靶向药物是2001年上市的治疗BCL-ABL突变基因慢性白血病的格列维克 (Gleevec)。这个药物的横空出世，让BCL-ABL突变基因慢性白血病病人五年存活率从30%一跃到了89% （2）。第二次革命出现了！
            格列维克这类靶向药物之所以比普通化疗好，就是因为它对正常组织的毒性小，“治疗指数“比较高，病人可以接受高剂量的药物而不必担心严重副作用，因此癌细胞可以杀得比较彻底。目前药厂研发的多数新药都是靶向治疗药物，可以预见在未来10年，应该会有几十种新的靶向药物上市。
            
第三次革命就是我们正在经历的免疫疗法的成功！
免疫疗法，相对传统化疗或靶向治疗，有一个本质逻辑区别： ”免疫疗法“针对的是免疫细胞，而不是癌症细胞。
            
以往，无论手术，化疗还是放疗，我们的目标都是直接去除或杀死癌细胞。
我们慢慢发现这个策略至少有三个大问题：（一）化疗，放疗都是杀敌一千，自损八百的勾当，在杀死癌细胞的同时都极大伤害病人身体，包括大大降低免疫抵抗力。。（二）每个病人的癌细胞都不一样，所以绝大多数抗癌药，尤其是新一代的靶向药物，都只对一小部分病人有效。
（三）癌细胞进化很快，所以抗药性很容易出现，导致癌症复发率很高。
            
”免疫疗法“的靶点是正常免疫细胞，目标是激活人体自身的免疫系统来治疗癌症。因此相对上面三点传统治疗中的缺陷，”免疫疗法“ 在理论上有巨大优势：（一）它不直接损伤，反而增强免疫系统。（二）可以治疗多种癌症，对很多病人都会有效。（三）可以抑制癌细胞进化，复发率低。
            2011年，百时美施贵宝上市了第一个真正意义上的癌症免疫激活药物Yervoy（ipilimumab，易普利姆玛）。Yervoy的上市并没有在市场上掀起太大波澜，原因是它虽然增加了病人生存时间，但很多病人对它没有反应，而且它的副作用比较厉害，看起来不像是一个革命性的药物。
到了2013年，作用于相同靶点PD-1的两个新药物，施贵宝的nivolumab（商品名：Opdivo）和默沙东的pembrolizumab（商品名：Keytruda），发布了令人震惊的临床效果：在所有已有治疗方案都失效的黑色素癌晚期病人（多数癌症已经转移）身上，这两个药物让60%以上的病人肿瘤减小乃至消失了超过2年！要知道，这些晚期转移病人平时的生存时间只能以周计算。以前任何一个有效的化疗或者靶向治疗药物的目标都是延长1~2个月的生存时间，而现在免疫药物让60%以上的病人活了超过2年 (3-4)！
            
这就是第三次革命！目前这两个明星药物分别在日本和美国批准上市，用于治疗黑色素瘤。同时他们也开始在黑色素瘤以外的各种癌症中测试，早期临床已经出现了一些让人欣喜的结果，我希望它们能尽快用到别的癌症病人身上。而且现在各大药厂和政府纷纷从观望状态转变为全身心跳入免疫治疗研究，在更多的人力，物力和政策支持下，希望我们能找到更多更好的免疫治疗药物。整个社会都在拭目以待。

有资料说---肿瘤组织在干扰素 γ诱导下高表达pd--l1。
如果是这样，干扰素 γ有可能助肿瘤猖獗。

有几个pd1国内移植病例，情况都不好，出现急排，国外临床 移植的直接排除，而且费用高，一年费用要100w rmb.
-------生活天平

pd1是有助激活细胞毒性的T细胞，是非特异性免疫，效果竟然比特异性免疫CIK--DC好得多，这有点奇怪。

近日，江苏省苏州市第五人民医院中心实验室研究人员发表论文，旨在探讨乙型肝炎肝硬化患者外周血T淋巴细胞程序性死亡分子-1（PD-1）及其主要配体PD-L1的表达情况。研究指出，肝硬化患者外周血T细胞PD-1和PD-L1表达水平明显上调，且与血清HBV DNA载量呈明显正相关，提示T细胞高表达的PD-1可能通过与其配体PD-L1作用而抑制T细胞免疫应答，并导致病毒感染持续。该文发表在2013年第03期《实用肝脏病杂志》上。

　　在50例乙型肝炎肝硬化患者和25例健康体检者，使用流式细胞仪检测外周血T细胞PD-1和PD-L1表达；采用荧光定量核酸扩增及测序法检测血清HBV DNA载量。

　健康体检者　对照组和肝硬化组外周血T细胞
PD-1阳性表达率分别为11.93±1.23%和33.13±3.38%（P<0.05），
PD-L1阳性表达率分别为10.59±1.88%和32.47±2.18%（P<0.05）；
Child-Pugh A级（30.58±2.99%和32.19±1.44%）
、B级（34.61±1.43%和33.46±2.58%）
和C级（34.2±2.31%和31.76±2.33%）患者外周血T细胞PD-1和PD-L1表达率无显著性相差（P>0.05）；在肝硬化患者，T细胞表面PD-l和PD-Ll表达水平与血清HBV DNA载量呈明显正相关（r2=0.8326和：r2=0.643，P<0.05）。

PDL1与PDL2主要表达于肿瘤微环境中。在肿瘤微环境中，PDL1与PDL2长时间地暴露于抗原并介导T细胞抑制作用。
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健康体检者　对照组和肝硬化组外周血T细胞
PD-1阳性表达率分别为11.93±1.23%和33.13±3.38%（P<0.05），
PD-L1阳性表达率分别为10.59±1.88%和32.47±2.18%（P<0.05）；

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对照两种资料，PD1疗法似乎也会作用于肝硬化组织，这也许是副作用的来源。