2015年3月 第五届中国肺癌个体化治疗大会EGFR-TKI靶向专场会议报道

          热点1：EGFR基因19外显子突变（19 del）和21外显子突变（L858R）的治疗策略是否有异同？
       在北京协和医院王孟昭教授的主持下，中国医学科学院肿瘤医院王燕教授针对EGFR基因19外显子突变（19 del）和21外显子突变（L858R）的诊疗策略进行了阐述。Lux-lung 3和Lux-lung 6研究结果显示，与化疗相比，EGFR 19 del患者一线接受阿法替尼治疗的总生存（OS）期得到了显著延长，而L858 R患者接受化疗与阿法替尼治疗的OS期无显著差异。此外，对既往酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗研究进行直接荟萃分析和间接荟萃分析提示，19 del患者接受TKI治疗的无进展生存（PFS）期获益优于L858R患者。对于（TKI和化疗的用药顺序，目前这两种突变患者均暂时没有不同，均支持TKI优于化疗。此外，一代与二代TKI药物对于患者生存有无差异还需进一步研究证实。
在随后的讨论环节，首都医科大学附属胸科医院李宝兰教授、解放军总医院胡毅教授、浙江大学附属第一医院赵琼教授和北京大学肿瘤医院方健教授参与了研讨。对于EGFR基因19 del和21 L858R突变，既有共性，也有个性。现将其确认为两种疾病还为时尚早，认为是两种不同的亚型更为合适。针对两类基因突变的患者TKI和化疗使用策略，因为临床试验还存在缺陷，暂时不足以用来指导临床实践，目前还是会选择先TKI治疗再化疗的方案。而对于不同TKI药物之间的疗效还需要更进一步研究，即将公布的Lux-lung 7等研究结果可能会回答二代TKI是否优于一代TKI。

          热点2：EGFR野生型NSCLC患者是否行TKI治疗？
       同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授主持了对EGFR野生型患者应用TKI药物的相关内容的发言和讨论。吉林大学白求恩第一医院马克威教授指出，Lee等发表于2014年《美国医学会杂志》（JAMA）和Sheng ZX等发表于2015年《美国临床肿瘤杂志》（American Journal of Clinical Oncology，简写）的两项荟萃分析结果显示，对于EGFR野生型患者，虽然化疗的疗效优于TKI治疗，但其中仍有一部分患者可以从TKI治疗中获益，PFS延长，生活质量提高。这可能与肿瘤的异质性相关，野生型患者的肿瘤组织中某些低频突变的存在可能是解释野生型患者对TKI有效的原因。此外，T Mok等发表于《探索医学》（Discovery Med）杂志上的一项研究表明，ARMS法是灵敏度更高的方法，测序法的样本假阴性率有8%。外周血cfDNA检测和癌性胸水检测EGFR突变的敏感性还需要进一步的提高。
解放军总医院第一附属医院肖文华教授、河北大学附属医院臧爱民教授和中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授发表了各自的观点，基本可以达成以下几点共识：对于EGFR基因突变阳性的患者必须选择TKI治疗。对于EGFR野生型患者，一、二线不应用TKI药物治疗，但是由于并不是所有野生型患者都对TKI治疗无效，SATURN和BR 21研究的联合分析得出，即使在EGFR野生型患者中，与安慰剂相比，厄洛替尼也能够延长PFS。所以在三线、四线治疗当中，即使是野生型的患者，也可以选择给予TKI药物治疗。周彩存教授表示，在晚期NSCLC患者的治疗历程中，应至少给于患者一次接受TKI治疗的机会，不要错失任何延长患者生存的机会。目前在肿瘤组织检测方面还存在问题，样本的保存时间和保存条件以及检测的中间环节等方面还需要进一步改善和进化，以最大程度地保证检测的准确度。此外，取材的肿瘤组织也存在差异，如原发灶检测是鳞癌的患者，其复发转移灶可能会出现腺癌表达，说明在临床实践中，EGFR基因突变代表性的问题也值得思考。

       热点3：如何看待和处理ALK、EGFR等多基因突变NSCLC患者？
       首都医科大学附属胸科医院张树才教授主持了本环节会议。解放军总医院汪进良教授在报告中指出，通常认为，驱动基因是互排存在的，2013年《临床肿瘤研究》（Clin Cancer Res）杂志的一篇研究结果显示，1683例NSCLC患者中，并没有EGFR和ALK突变共存的患者。而近几年的多项研究还是证实了EGFR与ALK双突变存在，但比例较低，5%～15%ALK阳性患者合并EGFR突变，而在总体人群中，双突变患者仅为1%左右。对于双突变患者的治疗，目前指南中也并未给出明确方向，今后还需要大样本量、前瞻性、多中心临床研究来提供证据。
北京大学第三医院曹宝山教授、中国医学科学院肿瘤医院胡兴胜教授和北京大学第一医院聂立功教授围绕肺癌患者多基因突变展开讨论。EGFR基因突变和ALK基因融合这样双突变的患者的比例很低，但临床上确实存在这样的病例，具体的发生机制尚不清楚。我国广东省人民医院的杨衿记教授等2014年发表于《临床肿瘤研究》（Clin Cancer Res）杂志的一篇研究结果显示，在977例NSCLC患者中，仅有13例患者存在双突变状态。对于双突变的患者，TKI的疗效与EGFR或ALK的蛋白磷酸化水平相关，或可根据患者磷酸化水平的高低而决定给予TKI和ALK抑制剂的治疗顺序。在临床应用当中，根据当前经济条件和临床经验来讲，选择先TKI再ALK治疗的方案更加实际。我们应对这一小部分患者给予更多的关注和深入的探索。

         热点4：EGFR TKI耐药后缓慢进展患者应采取何种治疗模式？
         在北京大学肿瘤医院杨跃教授的主持下，浙江省肿瘤医院范云教授对EGFR TKI耐药后缓慢进展的定义、治疗等内容进行了报告。我国学者在2013年《肺癌》（Lung Cancer）杂志上发表的一篇文章中对EGFR TKI治疗后缓慢进展进行了定义，需要符合疾病控制时间（≥6个月）、肿瘤负荷（靶病灶无明显增加；非靶病灶中原有病灶进展、胸腔出现新病灶、胸腔外出现新病灶和新出现胸腔积液4项中出现不超过2项）以及临床症状（咳嗽、胸痛、咯血、气急、发热、转移病灶相关症状保持稳定，评分≤1分）等3个方面的标准。2014ESMO会议报告的ASPIRATION研究显示，RECIST标准判断耐药（R-PD）后继续TKI治疗是可行的，PFS期可延长3.1个月。另一项Hosomi Y等在2014 ASCO年会报告的研究显示，40%的患者在R-PD后接受TKI治疗并且至少临床稳定6个月。而NCCN指南也指出，对于临床无症状进展的患者，继续给予TKI治疗。那么，继续给药到什么时候停药？是加用还是换用化疗亦或是使用第三代EGFR-TKI？在持续TKI的治疗中，还有很多的问题有待解决。
解放军307医院刘晓晴教授、青海大学附属医院吴密璐教授和首都医科大学附属北京胸科医院张树才教授对以上问题也展开讨论。对于EGFR TKI治疗后缓慢进展患者的判定标准较为困难，而临床实践也较临床研究复杂得多，因此如何能够将缓慢进展的患者选择出来至关重要。对于判定缓慢进展的患者，应该尽量延长TKI治疗时间，最大程度地发挥TKI的作用时间和效果，出现以下3个方面情况时才给予停药。①患者临床症状进一步加重恶化；②其他脏器，尤其是重要脏器出现新的病灶；③全身瘤负荷显著增加。这时就应该考虑改变TKI治疗策略，根据患者情况可选择换用或者加入化疗治疗；此外，2014年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上的一项研究结果显示，埃克替尼常规剂量（125 mg，3次/日)进展后的NSCLC患者，给予埃克替尼加倍剂量（250mg，3次/日）治疗的客观缓解率为6.9%，疾病控制率为58.6%。因此刘晓晴教授指出，对于TKI治疗后缓慢进展的NSCLC患者，也可考虑给予TKI剂量加倍等方案。