JCO】ALK阳性和ALK/ EGFR双突变肺腺癌瘤内异质性重大研究发现

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本帖最后由草船借箭于 2015-10-17 15:42 编辑

2015-09-29 肿瘤资讯
http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... 5m8Oncokf98Jlf3v#rd

背景：
  近年来，随着基因检测技术的发展，肿瘤学家对肿瘤基因型异质性的认识不断深入，发现肿瘤基因型异质性不仅存在于罹患同一组织学类型肿瘤的不同个体间，而且同一个体的肿瘤不同区域也存在基因型异质性。目前临床上，肿瘤治疗决策往往取决于肿瘤原发或转移部位一次取材的活检结果，而这种瘤内基因型异质性的存在，势必会造成分子诊断的不确定性和复杂性。肿瘤异质性给肿瘤精准诊断和治疗带来了很大的挑战，是目前肿瘤研究包括ALK阳性非小细胞肺癌领域在内的研究热点。今日，国际权威肿瘤学杂志“Journal of Clinical Oncology”在线发表了上海市肺科医院肿瘤内科主任周彩存教授团队ALK阳性，EGFR突变阳性及ALK/ EGFR双突变肺腺癌瘤内基因型异质性研究的突破性研究成果。

方法和结果：
  该研究第一次在大样本人群（629例）借助显微切割结合二代测序技术深入研究了ALK阳性，EGFR突变阳性，及ALK/ EGFR双突变肺腺癌瘤内基因型异质性和组织学异质性的关系，及对临床病理特征的影响。629例手术切除标本，分别采用ARMS和RT-PCR方法检测EGFR突变和ALK融合，所有ALK阳性和EGFR突变阳性患者，经直接测序法进一步验证。采用显微切割技术，同一个标本每一腺癌亚型区域内捕获1～4个区域的纯肿瘤细胞（捕获区域的多少取决于肿瘤细胞数量的多少）。之后，利用二代测序技术对捕获区域获得的目标DNA进行测序。研究发现：
1.在629例中国肺腺癌患者中（手术标本），有30个ALK阳性患者（4.8%），364个EGFR突变患者（57.9%），2个患者同时存在ALK融合和EGFR突变（0.3%）；
2. 在20个随机选取的ALK阳性患者中，有9个患者在肿瘤内有ALK为阴性的区域存在，不同区域ALK融合的变体类型及丰度也各异。而且，瘤内异质性同样存在于EGFR突变和ALK/ EGFR 双突变患者。在ALK/ EGFR双突变患者，ALK融合与EGFR突变即可存在于同一细胞内，也可分别存在于不同细胞；
3. ALK融合与粘液分泌相关（p < 0.001）；ALK融合与表现为微小乳头的病理类型成正相关（p = 0.002），而与表现为鳞屑样的病理类型成负相关（p = 0.008）。

ALK/EGFR双突变

ALK阳性

ALK/EGFR双突变模式
意义和评论：
虽然有研究发现肺腺癌的瘤内基因型异质性和组织学异质性，但基因型异质性和组织学异质性两者之间的关系还未知。而该研究第一次在大样本人群发现在ALK阳性，EGFR突变，及ALK/ EGFR双突变肺腺癌瘤内分子表型的异质性与组织学异质性共存。尤其在ALK/ EGFR双突变患者，ALK融合与EGFR突变即可存在于同一细胞内，也可分别单独存在于不同细胞，提示肿瘤群体可能起源于不同亚克隆，并在肿瘤发生发展过程中不断演变，从而导致同一肿瘤内不同部位驱动基因表型的不同。这一重大研究结果的发现，表明ALK通路在肺腺癌包括ALK/ EGFR双突变腺癌中的关键驱动作用，为ALK/ EGFR双突变患者的靶向联合治疗提供了证据，ALK抑制剂的抗肿瘤作用不言而喻；同时，也是 ALK阳性NSCLC ALK抑制剂治疗过程中耐药机制研究的重大突破，对于TKI耐药后的治疗策略具有重大指导意义。

文章出处: JCO September 28, 2015, doi: 10.1200/JCO.2014.58.8293