服用经验总结

    我家病人在2013年诊断为肺腺癌二期B，当即手术，并在术后进行了四个疗程的化疗，方案是紫杉醇+顺铂。很不幸的是在一年后2014年7月就复发脑转，脑转是单发，所以采用了伽马刀。之后立即就开始服用正版特罗凯，在服用特罗凯12月后出现耐药，肺部出现结节影并产生胸水，采用顺铂胸腔灌注加多西他赛化疗两个疗程后，胸水未得到有效控制，每周要抽水两次，每次1500ML左右，病人剧烈咳嗽并无法入睡，服用9291，每天100毫克后病情好转，半月后咳嗽消失并不再产生胸水，通过实践可以看出，9291确实是肺腺癌病人的良药，通过和周围病友的交流，我们发现9291只要使用得当可以控制病情达到两年以上。以下是我们在使用9291过程中的一点心得，希望能够给广大病友提供帮助。

    一是9291起效的前提。服用9291的病人必须是肺腺癌且通过基因检测外显子19或21发生突变的人群。通常情况下只要是服用易瑞沙或者特罗凯有效期在8个月以上的病人都能获得较好的疗效。

    二是9291在病情得到控制后可适当减量，但要循序渐进。9291的耐药期通常在12月以上，用量低是否可以拉长用药时间，减缓耐药还有待考证，但是就周围使用9291的病人来看，高剂量的病人有些耐药会快一些。
   
    三是在调查中发现，化疗可延长耐药期限，我们建议在服用9291一定时间后可适当穿插进行2两个疗程的化疗。目前，我们发现使用此方法的病友在服用9291超过20个月都未出现耐药迹象。
   
    四是在9291服用过程中不要轻易使用停药和靶向药轮换的办法，一旦使用不当可造成病情快速反弹，我们家病人就有切身的体会，在服用9291期间穿插了40多天的2992后，病情出现报复性反弹，发生骨转移，对此追悔莫及。再次启用9291后不得已加量到100mg，肿瘤标志物下降明显。
   
    五是对9291的纯度要多加注意，一般高纯度的9291几乎没有任何副作用，但也不排除个体差异。
   
    以上是我们在肺腺癌治疗中的一点经验，各位病友可以参考，但不作为治疗依据。


    今天和一个病友聊天，他母亲120mg的9291服用近一年，前段时间出现咳嗽加重的症状，指标也随之上升，怀疑耐药。将9291加量到150mg后，咳嗽减轻，虽然是个例，但是9291出现耐药的病友，加量服用或许可以再度起效。
    2016 年11月，好久没上论坛，爸爸前段时间出现了骨转移，脊柱有三处，后服用184，病情得到控制，最近十分疲乏，长期服用靶向药，是否会出现这种情况？
   
    家父过世已半年，摆脱了疾病的折磨，但是却给亲人留下的巨大的遗憾，半年里一直没有勇气重新打开论坛，今天再度开启，才发现心境早已不似往前，已经能够看开了，这段时间与我交流的病友，我没能回复大家，深感抱歉，愿以自己的微薄之力帮助更多的病友谋求更高质量更长的生命，最近看到一篇老马的文章转给大家，避免更多的人在治疗过程中走弯路。

Tagrisso（Osimertinib，AZD9291）耐药问题探讨

        第一代EGFR TKI易瑞沙、特罗凯和凯美纳，第二代EGFR TKI阿法替尼的主要耐药机制均是T790M突变，见表1，AZD9291正是针对T790M突变设计的第三代EGFR TKI，无进展生存期9个月，总有效率61%，然而AZD9291的耐药同样不可避免。
                        表1 第1，2代EGFR TKI耐药T790M比例

EGFR TKI	患者数量	T790M比例
易瑞沙	208（日本）	52.9%
特罗凯	114（日本）	49.1%
阿法替尼	19（日本）	31.6%
阿法替尼	42（台湾）	47.6%

1 AZD9291的耐药机制
        AZD9291获得性耐药突变的机制包括：EGFR C797S突变，FGFR1扩增，HER2扩增，cMet扩增或MAPK旁路途径激活，组织学转变（部分转成小细胞肺癌），或复合其它基因突变。
1.1 EGFR C797S突变
        AZD9291与半胱氨酸C797在ATP结合位点形成共价键，C797S突变影响了共价键的结合，类似BTK抑制剂依鲁替尼（Ibrutinib）的耐药机制。一项针对15名AZD9291耐药患者的研究发现，共有6名患者获得C797S突变（40%），均同时具有EGFR Del19+T790M。另一项针对67名AZD9291耐药患者的研究发现，共有15名患者获得C797S突变（22%），均同时具有EGFR +T790M，C797S突变在EGFR 19突变的患者中比例比EGFR 21突变的患者中高的多（30%比8%）。
        体外实验发现，C797S突变分三种情况，见图1。如果T790M和C797S两个突变在不同的染色体上，即反式模式，则可以使用一代和三代药物联合使用方式。但如果T790M和C797S突变在同一个染色体上，也就是被称为顺式模式，则目前没有任何药物可以控制这种情况。还有一种情况是19外显子缺失的情况下，直接出现了C797S，那么这个情况也可以继续使用第一代抑制剂。
        WZ4002等不可逆EGFR TKI的耐药研究发现CDK4/6抑制剂或PKC412可以对付T790M+C797S，但所需剂量很大，在人体中不可行。而今年自然杂志刊登的第四代EGFR TKI EAI045与爱必妥联合方案在体外实验显示有效，但实际效果需要经临床试验验证。
         
        

                               
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1.2 HER2扩增
        该类比例约10%，多数为EGFR突变伴随HER2扩增、T790M缺失，也有极少数患者为原发病灶EGFR突变+T790M，转移病灶HER2扩增、T790M缺失。
1.3 cMet扩增
        该类比例约10-15%，多数为EGFR突变伴随cMet扩增、T790M缺失，也有极少数患者为原发病灶EGFR突变+T790M，转移病灶cMet扩增、T790M缺失。
1.4        SCLC
该类该比例约2%，可联用依托泊苷（Etoposide，VP16）口服化疗药。
1.5        MAPK旁路途径激活
该类比例未知，阿斯利康推荐的解决方案是联合Mek抑制剂司美替尼，临床结果显示疗效不错。
1.6        其它基因突变
AZD9291临床组继发耐药患者中各发现一名FGFR1扩增，Kras突变，和Braf突变。
1.7  L844V和L718Q突变
        体外实验中还发现了L844V和L718Q耐药突变，但尚未在实际患者中发现，该二种突变对阿法替尼敏感。
2 解决方案
        目前各国NSCLC治疗指南并没有给出AZD9291耐药后的治疗方案，图2所示方案和表2联合用药剂量表并无循证医学证据，仅供病友们讨论，请切勿模仿套用。
        

                               
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表2 联合用药剂量表

药物名称	剂量	临床状态
司美替尼（AZD6244）	每天二次，一次50mg	3期临床
卡博替尼（XL-184）	每天一次，一次20-40mg	已上市
Capmatinib（INC280）	每天二次，一次200mg	2期临床
克唑替尼（Crizotinib）	每天一次，一次250mg	已上市
德立替尼（Lucitanib）	每天二次，一次5-15mg	3期临床
尼达尼布（Nintedanib）	每天二次，一次100-150mg	已上市
依托泊苷（Etoposide）	50mg每天，吃二周停一周	已上市

     




参考文献：
1.http://oitahaiganpractice.junglekouen.com/d2016-02.html
2.Matthew J. Niederst, et al. The allelic context of the C797S mutation acquired upon treatment with third generation EGFR inhibitors impacts sensitivity to subsequent treatment strategies.
3.Ercan D, et al. Novel EGFR mutations that cause drug resistance to irreversible pyrimidine but not quinazoline based EGFR inhibitors.Cancer Res 72:4832, 2012.
4.Melissa Bersanelli,et al. L718Q mutation as new mechanism of acquired resistance to AZD9291 in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Journal of Thoracic Oncology,2016
5.Combined EGFR/MEK Inhibition Prevents the Emergence of Resistance in EGFR-Mutant Lung Cancer. Cancer Discovery September 2015.
6.CatherineA. Eberlein, et al.Acquired Resistance to the Mutant-Selective EGFR Inhibitor AZD9291 Is Associated with Increased Dependence on RAS Signaling in Preclinical Models. Cancer Research, 2015.
7.Ortiz-Cuaran S，et al. Heterogeneous mechanisms of primary and acquired resistance to third-generation EGFR inhibitors. Clin Cancer Res. 2016 Jun 1.
8.Kenneth S Thress,et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non–small cell lung ancer harboring EGFR T790M. nature medicine.2015.
9. Yong Jia, Cai-Hong Yun,et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors.Nature (2016).


    家父患病以来，曾经尝试过轮换用药，结果并不理想，靶向穿插化疗收到了比较好的效果，但是，穿插化疗的时间可能还需要再改进。
    还有一个疑问就是特罗凯耐药快的人是不是9291耐药速度也快呢？

谢谢你的分享，我想问一下，是特罗凯耐药后直接9291的吗？中间没有使用4002,2992等药物吗？

天木 发表于 2016-4-27 21:33
谢谢你的分享，我想问一下，是特罗凯耐药后直接9291的吗？中间没有使用4002,2992等药物吗？

没敢上别的药，因为那个时候胸水完全控制不住，非常危险，9291效果好所以就直接使用了

非常好的经验总结，谢谢楼主分享

好人好运 发表于 2016-4-27 21:50
非常好的经验总结，谢谢楼主分享

不客气，希望大家也可以分享一下9291耐药后的有效办法

学习了，感谢楼主

9291高纯度是指多少？大于99%还是大于99.5%

谢谢，非常感谢分享

我家马上面临换药，我在纠结是4002 还是9291

kaisa_1214 发表于 2016-4-27 22:29
9291高纯度是指多少？大于99%还是大于99.5%

我们家买的从来没有低于99.5%，不过一般来说99%以上纯度就算合格了