你的医生八成没见过：阿片类止疼药的戒断反应

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本帖最后由 lunaeleven 于 2016-9-17 14:38 编辑

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写在前面：
- q8 w: \  R. Y# F一直想写一个短篇科普的文集，主题就叫做“老患者的活久见系列”。因为肿瘤患者随着生存期的延长，会不断体验各种新药物、新疗法，获得丰富的切身体验与渠道资源。同时，疾病和药物经年累月的侵蚀，会逐渐瓦解老患者的躯体健康和生理机能，不断呈现复杂的并发症。
) @# D2 e) k% p' p在对症治疗的过程中，曲折的生命轨迹渐次展开，对于新人来说，这是老患者可以留在这个世界上的最宝贵的财富之一。  @4 Q7 w; |4 X" r- o
毕竟，“我走过的弯路比你的治疗之路还长（怎么感觉这么悲催……）”。  D0 ~  T" C+ m
lunaeleven

本次分享的是一个罕见（但必然越来越常见）的案例：阿片类止疼药的戒断反应。病例观察来自我娘，一个带瘤生存五年半、其中脑膜转移一年半的肺癌患者。

先看病例：
患者（我娘）因脑膜转移导致颅压升高，剧烈头痛三月余，应用多瑞吉（芬太尼透皮贴），由每72小时24mg逐渐加量至126mg两月余。后服用AZD9291，疼痛明显缓解，遂逐渐延长贴剂更换时间以减少给药剂量，约两周后去除最后一贴贴剂停药。约12小时后开始出现类似感冒症状，轻微流涕，困倦，缓慢加重。停药后约36小时，情绪烦躁，忽冷忽热，出汗和寒战交替，浑身不适，四肢难安。因患者脑膜转移后有癫痫史，家属疑为癫痫发作，送至医院，给予甘露醇脱水治疗。

后因患者描述下肢有蚁走感，家属推测为芬太尼戒断反应，与院方沟通再次给予芬太尼透皮贴，约20分钟缓解。（请自行想象从一个失语患者的“描述”中判断其下肢有蚁走感，并综合其他症状判断为戒断反应是多么不容易~给我自己戴小红花~）

之后，每72小时减少20%用量，直至完全停药，未再出现戒断反应。

“疼痛是药物成瘾最好的拮抗剂”——北京肿瘤医院姑息治疗中心主任刘巍教授的这句话，给我留下了深刻的印象。

通常，癌症患者如遵照“三阶梯疼痛治疗原则”科学使用止疼药，是不会发生药物依赖和停药时的戒断反应的。20多年以来，慢性疼痛的治疗趋势是使用阿片类止痛药的缓释剂，如美施康定（硫酸吗啡缓释片）、奥施康定（盐酸羟考酮缓释片）及多瑞吉（芬太尼透皮贴）。由于药物缓慢释放，血药浓度相对稳定，不至于超过止疼需要量而导致成瘾。2010年的一项研究回顾了3500余例使用阿片类止痛药的癌症患者，仅发现1例有精神依赖表现，而我国肿瘤内科创始人之一的孙燕院士，回顾其40余年临床经验，也仅在1990年推行“三阶梯疼痛治疗原则”之前，经历过4例非缓释阿片类止痛药医源性成瘾案例[1,2]。

但是，近年来，阿片类药物在肿瘤患者中的耐药发生却呈现上升趋势[3]：一方面，由于肿瘤治疗技术、尤其是靶向药物的迅速发展，很多患者在得到妥善治疗后，出现了显著的疼痛缓解；另一方面，奥施康定和多瑞吉等控释剂型的阿片类止痛药能在体内维持稳定的药物浓度，继而更容易发生药物依赖，而内科医师在此方面经验想对缺乏（我在咨询疼痛科医生如何处理芬太尼戒断反应时，医生原话是“需要大剂量长期应用芬太尼的患者，还没见过后来能停药的……”细思恐极）。

不过，患者对自己是否形成药物依赖往往并没有察觉，直到停药或骤然减量时发生戒断反应（这也是之前阿片类止疼药成瘾“罕见”的原因之一，毕竟患者通常没有减量停药的机会……）。换句话说，戒断反应的发生就标志着药物依赖的形成。

那么，戒断反应有哪些症状呢？

戒断反应的症状通常在停药后8-12小时内出现。早期症状类似感冒，包括哈欠、流泪、流涕、困倦、出汗等，之后可以出现各类相对典型的戒断症状，包括但不限于瞳孔散大、恶心呕吐、心跳加快、血压升高、腹痛腹泻、全身酸痛、有蚁走感、肌肉抽搐、寒战、燥热等[4]。患者的感官会明显增强，对环境刺激极为敏感，情绪暴躁易于激惹。不过，阿片类药物的戒断反应虽然看上去令人惊悚，客观危害却并不甚严重，如及时处理，很少发生致命情形。

但是，戒断反应仍然应当得到充分认识和重视。

这是因为，长期大剂量使用阿片类药物的往往是癌症晚期患者，其中很多伴有脑转移，而戒断反应中的诸多症状也与脑转移相似，若患者存在语言或意识障碍、无法正常表达加以描述，则易发生误诊。临床上，确有医生将患者病情缓解后的戒断反应误诊为病情进展，进而进行放化疗的[5]（病人内心OS：逃过一劫，没逃过另一劫……）。

前面说了，如果不发生戒断反应，患者是无法意识到是否已经产生药物依赖的。我们又有什么方法可以防止戒断反应发生呢?8 \" y& S! T6 o. _& l' A2 \- u7 p
两个基本的思路是逐渐减量和其他药物替代。

1、逐步减量。
当吗啡日用量为30mg～60mg时，突然停药通常不会发生戒断反应。但长期大剂量用药的患者则应逐渐减量停药，具体做法为：在最初的两天内减量25%～50%，然后每两天减量25%，直至日用量为30mg～60mg时停药。如使用芬太尼透皮贴，可每72小时（即每次需要更换新贴时）减小20%左右的用药面积，直至停药。

需要注意的是，芬太尼透皮贴减少用药面积时不应剪开，而是应使用胶带将减量部分的面积反向粘贴，使之不接触皮肤即可。这是因为，芬太尼透皮贴有两种类型，一种具有骨架型控释膜，剪开后不会引起药物失控（2007年8月后，西安杨森多瑞吉为骨架型，国产品牌中羚锐芬太尼为骨架型），另一种为储库型贴剂，剪开后药物层遭到破坏，导致药物在短时间内大量释放，进而引发呼吸抑制等严重副作用。在不能明确判断所用贴剂的类型时，应尽量避免剪开。

2、替代疗法。
如去除芬太尼透皮贴后，逐渐采用丁丙诺啡等其他阿片类药物替代治疗。需要注意的是，从低剂量起始，逐渐加量，后再减量。这是因为芬太尼分布容积大、半衰期长，停止使用贴剂17（13-22）小时后，血浆中还有约50%的芬太尼[6]，之后不断衰减。此时应用替代疗法的剂量应呈倒U型曲线，逐步减量至停药。

再如从吗啡改变为应用芬太尼透皮贴的患者，应在换药的前72小时内，继续给予吗啡6-12小时维持[7]。具体而言，如患者每4小时口服即释吗啡1次，则在首次改用芬太尼透皮贴时继续服用即释吗啡2-3次；如患者每12小时服用吗啡缓释片1次，则应在首次改用芬太尼透皮贴的同时服用吗啡缓释片1次；如患者使用吗啡泵，则应在芬太尼透皮贴达到镇痛剂量时关闭药泵[8]。

最后，希望所有正在应用止疼药的患者，都能够得到有效的治疗，并顺利告别疼痛，重回高质量的生活~

参考文献
[1] 孙华等. 阿片类镇痛药用于癌痛的再认识[J]，中外医疗， 2010，29（16）:180-180.
[2] 李潇潇，邓艳萍. 阿片类药物在慢性疼痛控制中的成瘾风险与评价[J]，中国药物滥用防治杂志，2013，19（5）:271-274.
[3] 柳青等. 丁丙诺啡治疗癌性疼痛患者阿片类戒断综合征41 例分析，中国行为医学科学，1998，vol. 7（3）.
[4]  汤宜朝. 阿片类阶段综合征的机制、表现及评定工具[J]，中国行为医学科学，1997，vol. 6（4）.
[5] 曹高忠，吴式琇. 晚期癌痛患者强阿片类药治疗停药后发生戒断反应3例报告[J]，浙江医学，2006.4.
[6,7] 于世英. 芬太尼缓释透皮贴剂，中国新药杂志，1999，8（2）：86-88.
[8] 樊艳丽等. 芬太尼透皮贴的安全性及其合理应用，药物不良反应杂志，2007.2，vol.9（1）.

几个重要的参考文献，分享给病友进一步学习：
1.

阿片类药物在慢性疼痛控制中的成瘾风险与评价.pdf (597.87 KB, 下载次数: 559)
2.

芬太尼的滥用及监测管理.pdf (912.12 KB, 下载次数: 275)
3.

芬太尼缓释制剂的安全应用.pdf (573.24 KB, 下载次数: 508)
4.

芬太尼透皮贴剂的安全性及其合理使用.pdf (888.48 KB, 下载次数: 517)
5.

丁丙诺啡治疗癌性疼痛患者阿片类戒断综合征41 例分析.pdf (332.7 KB, 下载次数: 492)
6.

卫生部《阿片类药物依赖诊断治疗指导原则》.pdf (413.53 KB, 下载次数: 520)