胃癌：PD-1/PD-L1必须关注的一个癌症

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胃癌在全球癌症发病率中排第五位，尤其在东亚地区高发。来自我国2014年的数据，不论按照城市还是农村、死亡率还是发病率排名，胃癌都高居前三位。而且大部分病人发病即为晚期，只能采用细胞毒化疗，预后不好。目前只有曲妥珠单抗被批准在HER-2阳性胃癌，ramucirumab被批准用于胃癌二线，在晚期胃癌领域仍有迫切的治疗需求。

食管癌、胃癌、胃食管交界癌的解剖学分段和病理特征

PD-1/PD-L1抑制剂在多个肿瘤显示出很好的疗效。临床前数据显示在螺杆菌感染后PD-L1的表达会明显上调，导致T细胞分化减少，而抗PD-1治疗可以逆转这一过程。多项研究数据表明，超过40%的胃癌病人的组织中表达PD-L1。既往研究显示，中国胃癌患者中PD-L1的表达率40%-60%左右，CTLA-4 表达率约66%，而且PD-L1阳性表达的II/III期胃腺癌患者预后较差。

派姆单抗（Pembrolizumab）的试验数据
研究共入组了39个病人，研究结果：
1.在24个病人组织中检查了微卫星不稳定性（MSI），4个病人（17%）呈高表达。
2.安全性方面，26个病人（67%）至少发生了一种治疗相关性不良反应。最常见为疲劳（7%）、食欲下降（13%）。13%病人发生了3-4级不良反应。
3.确证的总体反应率为22%（研究者评估为33%）。53%的病人至少有一次评估时靶病灶较基线水平缩小。一个病人CR。
4.中位PFS为1.9个月，中位OS为11.4个月，一年生存率为42%。亚洲和世界其他地区病人疗效无差别。

纳武单抗（Nivolumab）单药或联合ipilimumab用于晚期和转移性胃癌或胃食管交界癌(GC/GEC)的安全性和活性的I/II临床研究
共选择160个患者，其中单药正常药量组59人；纳武单抗（1mg/kg）联合伊匹单抗（3mg/kg）组49人；纳武单抗正常药量（3mg/kg）联合伊匹单抗（1mg/kg）组52人。
单药组中位OS（总生存期） 5个月，6个月的生存率为49%，12个月生存率为36%。
N1I3组中位OS 6.9个月，6个月的生存率为54%，12个月生存率为34%。
注1:在接受过化疗之后的难治性患者中，无论PD-L1任何状态，应用Nivolumab 1mg/kg联合Ipilimumab 3mg/kg可使肿瘤缩小，令人鼓舞的中位OS可达6.9月，1年生存率35%。
注2：Nivolumab 1mg/kg+Ipilimumab 3mg/kg 在胃癌和胃食管结合部III期临床研究计划中。此联合方案已经获批用于不可切除或晚期恶性黑色素瘤。

Avelumab（Avelumab是PD-L1抑制剂，还未获批使用）
研究结果：
共入组75个病人接受avelumab治疗：其中20个人在二线组，55个病人在维持治疗组（一线化疗未进展）；
中位接受治疗时间：
二线人群：9.5周；维持治疗人群：13.9周。

安全性方面：
总体治疗相关毒性为62.7%，二线组和维持组相近。最常见不良反应为1、2级。3级以上不良反应发生比率为12%。治疗中断率为22.7%。

疗效方面：
总体反应率15.9%，二线组3个PR、维持组3个PR；
二线组疾病控制率DCR为50%；维持组为54.5%；
二线组PFS为11.6周，维持组PFS为14.1周

总结下：
Avelumab不论在GGEJC的二线还是维持治疗，都表现出不错的安全性。所有病人均未进行PD-L1筛选，但在二线和维持治疗均看到了疗效。
说明，目前该药的早期试验显示效果不错，但是还未被任何国家的监管部门批准。

以上三种PD-1通路抑制剂不论单药还是联合均取得了不错的疗效和安全性。鉴于都是一期小样本研究，还有待更多数据。目前多个国际三期的临床研究都在进行中。

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