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本帖最后由 donglei 于 2017-4-7 10:13 编辑 9 }, m, r) |. o
: O( C8 T! ?1 y S7 x
Clonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Phase II Open-Label Clinical Trial of Afatinib +/- Vinorelbine PLoS Med IF:13.585 4 r y$ x( i7 B0 z+ w4 J
文章概述
7 F/ [, @) F, {/ \8 L. `1.II期开放式临床试验:HER2阳性炎性乳腺癌患者,阿法替尼单药 vs. 阿法替尼+长春瑞滨,单药治疗前后组织样本前瞻性全外测序;
# ]/ \- z( Z/ |8 F4 T( X2.阿法替尼单药治疗临床获益率35%,阿法替尼+长春瑞滨临床获益率20%,所有患者均存在治疗相关不良反应;" [( U- X: X2 n5 O6 `9 m
3.与非炎性乳腺癌相比,炎性乳腺癌基因突变率升高(TP53),新抗原增加;! M" Y0 U0 b& ^ S' g
4.治疗前后组织样本基因组变异结构具有一定稳定性,单药治疗前后克隆进化存在两种模式: branched evolution,shifting clonal structure$ ]3 G6 ~" `4 S5 D' j
文章亮点
6 H; E6 p8 Z1 E$ B1.着眼于乳腺癌中恶性程度较高、已知信息较少的炎性乳腺癌(IBC)进行研究,一定程度上分析了非炎性乳腺癌(NIBC)与IBC之间的差异;
2 L) q7 l# w( E# V2.EGFR、HER2双靶点抑制剂阿法替尼跨适应症应用探索;
. I+ C3 c) p9 V5 [9 J3.临床试验+基因组分析,结合临床信息从分子水平解析IBC特征;
% E6 J( b& @* p |9 i- o( K4.治疗前后节点取样,探究IBC阿法替尼单药治疗前后克隆进化过程
0 Y0 L; h( D% A8 H X' G) C% S- T1.研究背景6 `/ W0 P/ { I3 Q: ~5 ]3 [
1.IBC是一种发病年龄小、高侵袭性、不良预后、高转移性的乳腺癌亚型,总体发病率约占乳腺癌的1~6%;
5 ~. ^9 w. D3 W" O: I2.前期报道中,IBC突变频谱与NIBC相比有所不同,但整体景观仍未可知;
3 f3 `- U; e+ C5 j) u* J3.一些临床试验中,已有证据表明阿法替尼能使转移性乳腺癌患者获益(BIBW 2992,LUX-Breast 1)。; D1 ]+ y4 d9 T4 d8 M
2. 试验设计+ h8 q$ J' @7 ?2 A$ {
研究流程
y2 _* }( M+ t5 W
$ H( G2 l1 D- R! z1.26名患者接受阿法替尼单药治疗(Part A);疾病进展后,10名患者接受阿法替尼+长春瑞滨联合治疗(Part B)
3 H- A u; M% h2.22名患者拥有治疗前组织样本,13名患者拥有治疗前后匹配组织样本0 f' M, E$ @* a5 t; x+ ?
3. 试验结果分析
: _* W. F! H* t+ U2 v患者临床获益比较. l* p: P2 j9 n- }/ m( f& R
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1.单药治疗临床获益率35%,PFS中值110.5 days;26名患者中有7名接受过曲妥珠单抗治疗,在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为0%(0/7)、47%(9/19),PFS中值分别为64 days、151 days! O8 L1 E" a! H/ p! t2 w- ~( a3 C
2.联合治疗临床获益率20%,PFS中值106.0 days;10名患者中有4名接受过曲妥珠单抗治疗,在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为50%(2/4)、0%(0/6)& }- U7 p: k e# g# ]3 I) p% Z
不良反应汇总2 N4 k3 C4 ^/ i, G; O+ S
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1.无论是单药治疗还是联合治疗,不良反应率均达到100%
, f! T' D2 Z4 N* P2.3级以上不良反应率偏高(38%、70%)% |5 `( s2 ?$ S* d4 C- R
3.单药治疗过程中,最常见不良反应及3级以上均为腹泻;联合治疗过程中,最常见不良反应为中性粒细胞减少及腹泻,最常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少
$ q7 D" p0 N; h/ _; n l7 D4. HER2阳性IBC突变频谱分析
% P/ c1 P; a# e" e4 b1 |22名患者疗前样本突变频谱分析
' ?# y( g2 Z5 `4 Q
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1.平均突变数:134.5(30–468),最常见突变基因为TP53(86.4% ,19/22): {0 M+ j/ F( q. K4 v
2.PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变率较高% C7 l! v; c2 ^8 g
3.ERBB2扩增率并非100%,可能由于肿瘤异质性或正常组织污染造成& `8 i, U& _8 ^* a
* }* \/ r$ z. z% y* B
1.GISTIC分析确定了HER2阳性IBC患者染色体上4个常见扩增区域,及12个常见缺失区域; s) Y8 ]% q, j$ M
2.与NIBC相比,IBC非同义突变率上升,新抗原增加,TP53突变率上升& ~4 b; L( S/ o* j2 i( t
5. 治疗过程中的克隆进化分析
$ |/ h B" @% Z( u! {13对配对组织样本基因组分析
7 K0 }1 i# a# |* O7 _5 s& O' `
2 N; I2 W$ u2 [- I5 Y! r1.疗后13组织样本平均突变数181.4 (50–505),其中79.1% ± 12.0%突变与疗前配对样本共有
% f; D4 H5 r: u1 v2.治疗前后拷贝数变化也具有很强的一致性;分级群聚结果显示,肿瘤组织样本通过患者来源而并非治疗状态聚合
* J, t$ N V; f! q两种克隆进化模式
2 o, ^3 e2 R5 `" ^) |6 D( a
! _: J) [4 O* UT1:疗前节点样本 T2:疗后节点样本 CCF:cancer cell fraction Clonal cluster::T1、T2 CCF均接近1.0的肿瘤细胞克隆群(图中数字1代表,其余均为Subclonal cluster)
7 f2 i+ b+ }: v: n ^: ?6 i7 A1.除主克隆外,亚克隆分别为两节点组织特有: K7 @( O- p2 o7 d/ X& i+ X. A$ b
2.主克隆、亚克隆均为两节点组织共有,仅CCF在治疗过程中有升高或降低. P% c/ g3 c+ E9 ~2 G- N6 M0 B
6. 讨论, ]; h$ @9 [! L [
1.阿法替尼单药或联合长春瑞滨均能使HER2阳性IBC患者获益9 |7 N- z' ^3 f6 j
2.HER2阳性IBC具有更高的突变及新抗原负荷,与NIBC相比,TP53突变率偏高是其显著的突变频谱特征; Z T5 u1 T, s9 Y: Y k y7 `
3.该研究中,治疗前后配对组织基因组分析没有发现突出的耐药性克隆,表观遗传学及微环境可能是IBC耐药性研究的未来方向
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