肺癌的主要靶向药物和免疫药物

国际上普遍认为吸烟是肺癌的致病因素之一。然而，在50岁以前，性别和吸烟对肺癌发病的影响不大。在中国，非吸烟相关性肺癌也很常见，这可能与长期接触油烟、二手烟以及环境污染等环境因素有关。很多学者认为，对中国人群进行肺癌筛查需要从40岁开始，采用低剂量螺旋CT筛查，由此可降低20%的肺癌死亡率；肺癌筛查结果中30%是肺部结节。筛查对于发现肺癌早期患者有效。虽然现在PD-1抑制剂只被批准用于晚期非小细胞肺癌的治疗，但是随着研究的进展，在某些情况下也可以用于一线治疗。

肺腺癌和肺鳞癌
腺癌和鳞癌是非小细胞肺癌最常见的两种病理类型。
肺腺癌有80%～90%能找到肿瘤驱动基因，这为肺癌的精准治疗或个体化治疗提供了很大的帮助。美国的研究显示，白种人患肺腺癌时K-ras基因突变最常见，占32.2%；其次是表皮生长因子受体（EGFR）、Ⅰ型神经纤维瘤病基因（NF1）和鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1（BRAF），分别占11.3%、8.3%和7.0%。亚洲人的研究显示，肺腺癌患者中EGFR基因突变最常见，其突变发生率可达50%。具体到中国人而言，EGFR是一个最重要的肺癌标志物。除EGFR以外，肺腺癌的主要驱动基因还有ALK、ROS1、人类表皮生长因子受体2（HER2，又称ERBB2）和RET等基因。
肺鳞癌和小细胞肺癌中也找到了很多驱动基因；但是鳞癌与腺癌不同，肺鳞癌中有很多基因拷贝数的改变，但不是简单的基因重排，可能有成纤维细胞生长因子受体1（FGFR 1）扩增，也可能有磷脂酰肌醇-3激酶催化α多肽（PI3KCA）基因突变，或者其他的改变。因此，鳞癌的发生和发展机制更加复杂。全基因组分析结果，发现可作为治疗靶点的驱动基因大多数与磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB，又称AKT）通路和受体酪氨酸激酶信号转导通路相关，包括PIK3CA突变（占16%）、第10号染色体同源缺失性磷酸酶-张力蛋白基因（PTEN）突变或缺失（占15%）、FGFR扩增或突变（占18%）、EGFR扩增（占9%）、人血小板源性生长因子受体α（PDGFRA）扩增或突变（占9%），以及BRAF突变、ERBB 2扩增和盘状结构域受体2（DDR 2）突变（均占4%）。

西医也是对症下药
已经找到了导致不同肺癌的突变或者发生变化的基因，那么研发对应而有效的药物就是水到渠成的事情了。首先是分子靶向药物。EGFR对应的药物研究的很快，包括一代药物吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼；二代药物阿法替尼；三代药物AZD9291（泰瑞沙）目前都已经获得国内批准，此外还有CO-1686、HM61713、EGF816和ASP8273也都不错；ALK的药物研究也比较好，包括一代药物克唑替尼；二代药物色瑞替尼和阿雷替尼（艾乐替尼）、还有AP26113、三代药物劳拉替尼；有ROS1融合的患者，也可以考虑克唑替尼。目前除了EGFR和ALK研究比较充分外，ROS1和HER2、RET的研究也有进展，但是不充分。

除了分子靶向药物，抗血管生成的药物也是对症下药的一个类型。贝伐珠单抗是第一种国内获批的抗血管生成药物，对没有驱动基因突变的肺癌患者，贝伐珠单抗联合（含铂）化疗方案治疗后，肺癌患者的PFS和总生存期（OS）均明显延长。在肺癌中可用的抗血管生成药物还包括雷莫芦单抗（国内尚未获批）。

后起之秀的PD-1/PD-L1免疫治疗药物。免疫治疗药物也是靶向药物的一种，但是却是一种更“广谱”的治疗肿瘤药物。目前PD-1药物有两种：Opdivo和Keytruda；适应症包括非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、黑色素瘤、淋巴瘤、头颈部鳞癌等等；最引人注目的是在肝癌、小细胞肺癌、乳腺癌，特别是三阴乳腺癌中都有很好的试验数据。PD-L1的药物也有两种获得批准，其中Tecetriq可用于非小细胞肺癌。

在经过大量的试验对比后，现在对PD-1抑制剂在肺癌治疗的普遍观点包括下面几点：
1、对化疗对比治疗肺鳞癌的结论：用PD-1抑制剂Opdivo治疗后，患者的生存期明显延长（9.2vs 6个月），比多西他赛（docetaxel）对照组疗效明显提高，而且这种疗效在18个月和2年的时候仍然很明显。多西他赛二线治疗被PD-1超越；
2、PD-L1表达在肺鳞癌与肺腺癌治疗时效果完全不同：肺鳞癌的数据显示，无论PD-L1高表达或低表达的患者，使用PD-1抑制剂Opdio治疗后均显示疗效显著。然而，肺腺癌的情况则不同。2015年欧洲临床肿瘤协会年会上报告，PD-L1高表达的肺腺癌患者用Opdivo治疗有效，而PD-L1低表达的肺腺癌患者使用Opdivo治疗无效；
3、另一种PD-1抑制剂Keytruda已经可以用于肺癌一线治疗。研究发现，肺癌患者的PD-L1表达水平大于50%（发生率为27%）时，用Keytruda单药治疗的效果非常好，ORR达52%，比化疗效果明显提高；但是对于其他的PD-L1表达水平低于50%的患者，Keytruda的治疗效果就差很多。

所以，对于中国肺癌患者来说，在使用价格不菲的PD-1抑制剂类药物时，建议先做下PD-L1表达的检测。中国患者的PD-L1高表达比例是否像EGFR突变那样，还没有数据供参考。但研究的结果就是如果PD-L1表达更高，那么治疗有效的机会也将大大增加。

以上说的是非小细胞肺癌，对于小细胞肺癌来说。一般是化疗的效果比较明显，如果化疗无效，可以采用PD-1免疫抑制剂。这个也是NCCN最新指南上的推荐。

与PD-1抑制剂相关的治疗信息，请致电 40000-77672 新加坡泰和国际肿瘤医院中国办公室提供可专业的就医及药物使用指导服务。