癌症生物学系列知识介绍——细胞的增殖和凋亡

癌细胞和正常细胞都利用相同的“通用型分子工具箱”来协调细胞的增殖和凋亡。癌细胞与其相对应的正常细胞的区别在于其放松了调控的严密性，在正常细胞不能生存和增殖的时候，却允许癌细胞生存和增殖。然而，这种差异其实是非常细微的。

目前，大部分针对快速增殖癌细胞的治疗（最常见的比如化疗）同样也杀死了快速分裂的正常细胞，这也是导致产生与该治疗相关的剂量限制性毒性的常见原因。如果要开发对肿瘤更具有选择性的诊断和治疗策略，就需要对癌细胞和正常细胞增殖和凋亡的不同调控机制有更深入的理解。

癌度将简要介绍一些重要的分子通路，描述在癌症中这些通路是怎样改变的，并带您领略几个与细胞增殖和凋亡相关的研究新领域的例子。

前言

众所周知，细胞的产生和死亡都会受到精密的、由基因编程的调节通路的控制。在正常发育的组织中，这些通路能够指定细胞在何时、何地进行增减，像一台严丝合缝的精密仪器在运转。

癌症是一种经历多个阶段的进展性疾病，每一个阶段与特定分子、基因和细胞改变有关，使其获得越来越多的恶性表型。从一个阶段进展到下一个阶段是由基因自发变异和选择的演化过程推动的。因为具有竞争优势，获得恶性特性的肿瘤细胞亚型的数量不断增加。最终，通过多次变异、选择和扩增，肿瘤细胞从早期的良性肿物演进为致死的癌症。没有持续的细胞增殖和细胞存活，这种演变的过程就不会发生。

来自古埃及的文字第一次描述了“癌症”的典型特征：信号通道的缺陷会导致非正常细胞的累积。近期的研究完善了对癌细胞重要生物学功能的认识，这些功能将其和正常细胞区分开来。

这些“肿瘤表征”包括：

获得持续增殖信号，

逆转生长抑制作用，

实现增殖永生化，

阻止程序性细胞凋亡，

变得具有侵袭性，

使基因组不稳定以增加表型变异，

招募宿主细胞以促进肿瘤的生长和扩散。

这7个表征中的5个与控制细胞增殖和凋亡的调节系统直接相关。

细胞增殖



细胞的分裂周期是指由亲代细胞分裂结束到子代细胞分裂结束所经历的过程，可分为四个阶段：

1
G1期，即DNA合成前期，或者叫第一间歇期，指从有丝分裂完成到DNA复制之前的间歇时间，这一时期主要合成RNA和核糖体。

2
S期，即DNA合成期，指DNA完成合成倍增与复制的时期，这一时期主要合成DNA、蛋白和酶。

3
G2期，即DNA合成后期，或者叫第二间歇期，指DNA复制完成到再次有丝分裂开始之前的一段时期，这一时期主要合成RNA和微管蛋白，是有丝分裂的准备期。

4
M期，即有丝分裂期，这一时期是细胞分裂的连续过程。

5
G0期，即静止期，这一时期细胞长期处于静止的非增殖状态，在G1期明显延长时出现。

正常条件下，体外培养的一个典型细胞S期一般是不变的，需要8小时。M期大约需要1小时，G2期大约为2小时。G1期的时间波动很大，其范围可以从几分钟到几天甚至更长。绝大多数成年人体的细胞增殖不活跃，处于类似G0的状态。细胞的增殖通常被限定于一小群干细胞中，以维持体内组织的稳态。因此，细胞增殖很少是通过调节细胞分裂周期发生的速度来调控的，而是通过调节参与细胞分裂周期的细胞数量来调控的。

核心细胞周期调控系统

驱动细胞周期分裂各个阶段转换的核心机制是由一系列的丝氨酸或者苏氨酸激酶组成，它们统称为细胞周期依赖性蛋白激酶（CDKs）。细胞周期检查点的转换和由一个阶段进展到下一个阶段最终都需要激活不同的CDKs。

CDK酶的活化需要一种细胞周期蛋白调节亚基，在此基础上还需要细胞周期蛋白/CDK复合体上的一系列磷酸化和去磷酸化事件的发生。另一个调节层面是被称为CDK抑制剂（CKIs）的多种蛋白抑制剂家族，它们能够抑制CDK的活性或者阻滞它们的激活。总的来说有两类CKI，一类对多种CDKs具有广谱抑制作用，另一类特异性（专门固定）的作用于细胞周期蛋白D/CDK4或D/CDK6酶。

影响肿瘤发生的基因分为两类：



一种是致癌基因，如EGFR、ALK、KRAS等，这些基因发生了激活突变，驱动了肿瘤的增殖，它们可以比作是汽车的油门，正常时候轻微踏上，结果突变的癌细胞是一直踏着，而且松不开了，因此使用相应的靶向药物去阻断，达到抗肿瘤的目的。

另一种基因是抑癌基因，如TP53、BRAC1或BRAC2、PTEN、RB1和APC等，它们负责调控肿瘤细胞的增殖，就像是汽车的刹车一样。需要注意的是抑癌基因的突变是比较随机的，基因的任何位置、不管发生任何形式的突变，只要这个突变导致该基因失去功能，或者功能降低，都可能影响到肿瘤的发生。

抑癌基因的本质形象化来说，就是细胞具有的一个内在的防故障机制，当正常细胞周期调节的错误被感知到的时候，这种机制就会被触发以阻止细胞的增殖。当这种防故障机制失效后，癌症的可能性大大增加了。

其中一个重要的防故障通路是以TP53肿瘤抑制基因为中心。TP53是人类癌症中突变频率最高的基因，是一个典型的抑癌基因。它的激活会使检测细胞损伤和应激的多个检查点失效，而且会增加基因组的不稳定性，这些因素都会加速基因突变的累积进而推动癌症的进展。

RB1是另一个典型的肿瘤抑癌基因。它的突变失活会引起遗传性的小儿肿瘤，即视网膜母细胞瘤。几乎在每一个检查过的人类癌症中都观察到不同频率的RB1突变。



图：肿瘤抑癌基因TP53、PTEN、RB1和APC的突变形式、频率

PI3K/Akt/mTOR信号通路的细胞生长调控

目前对细胞周期的大部分认识都集中于DNA复制和有丝分裂上的调控。然而，对于快速增殖的癌细胞，需要的能量要远远超过用于DNA复制和有丝分裂的总量。通俗的说，癌细胞为了变大变强，需要营养和能量的补充和支撑，比如蛋白质、脂质、碳水化合物等。那么由谁来调节和提供合成代谢进程的动力呢，就是PI3K/Akt/mTOR通路了。

PI3K是一个能够调节细胞的生长、增殖和分化的酶。Akt是一个涉及糖代谢、细胞增殖和凋亡的丝氨酸/苏氨酸激酶。

mTOR是一个丝氨酸—苏氨酸激酶，属于PI3K相关的激酶家族，参与介导生长、营养、能量获取等来调控细胞的增殖、凋亡等。

PI3K/Akt/mTOR处于肿瘤信号通路的关键位置。靶向mTOR信号通路是肿瘤治疗的研发热点，雷帕霉素是第一个被描述的mTOR抑制剂，目前已有多个第一代mTOR抑制剂，它们被称为“雷帕霉素及其衍生物”针对肿瘤对第一代mTOR抑制剂耐药的问题，科学家们已经研发出直接以mTOR的激酶区域为靶点的第二代抑制剂，大多数处于早期临床试验阶段，包括ZD8055、AZD2014、OSI-027和INK-128等。

细胞能量调节增殖

为了生长和增殖，细胞必须迅速地产生能量或者ATP。产生ATP的过程，正常细胞与癌细胞的新陈代谢有所不同。成年人肌体的大多数细胞增殖不活跃，细胞主要通过糖酵解和氧化磷酸化生成ATP。

癌细胞的代谢会发生显著的改变。改变后的代谢一方面维持癌细胞的高速增殖，另一方面帮助癌细胞逃避检查点（类似于警察）的监测。这里面有一个非常关键的节点，我们把它叫做AMPK蛋白激酶，它既连接能量通路，又连接细胞生长增殖通路，维持细胞内的能量平衡。多种疾病与细胞的新陈代谢和AMPK功能的失控相关。

在癌症中，有一点是明确的，失控的细胞代谢、生长、增殖之间的协调作用对肿瘤发生来说是至关重要的。PI3K/Akt/mTOR和AMPK信号通路的改变确保合成代谢过程适合于支持细胞增殖，而细胞代谢的改变可以确保癌细胞在它们所处的经常缺氧的肿瘤微环境中，能够生成足够的ATP和必需的辅助因子。

细胞凋亡和核心凋亡调控系统

细胞凋亡是一个有序的基因编程的细胞死亡形式，是正常发育和组织稳态所必需的。凋亡的调控与细胞周期调控是类似的，都是由特定的信号通路和蛋白激酶所控制。细胞凋亡的核心调控机制是细胞凋亡蛋白酶。凋亡蛋白酶能进一步划分为两个亚类：启动凋亡蛋白酶和执行凋亡蛋白酶。

凋亡性细胞死亡的一个最明显的与众不同的特点是细胞核和DNA的浓缩及其最终的破碎，且死亡细胞通过吞噬作用被有效清除。这些过程基本上是通过细胞凋亡蛋白酶控制的蛋白水解来发挥作用的。

癌症中凋亡调控系统的分子改变分为3类：

（1）核心抗凋亡基因的上调。
（2）核心促凋亡基因的下调。
（3）参与核心凋亡调控系统的上游信号通路的紊乱。

对于前两类，常见的是BCL2家族成员的表达上调和下调，这是一个致癌基因，研发BCL2蛋白的抑制剂也成为热点。对于第三类，TP53是经典例子。

癌细胞不适当的积累和扩散是肿瘤最典型也是其威胁生命的特征。癌细胞的这种能力使肿瘤得到进化并适应各种不利的环境条件，包括那些有意施加的治疗方法所引起的改变，使得癌症的有效治疗变得非常困难。细胞天生具有很强的增殖能力，这种能力远超出其正常发育和体内稳态的需要。亿万年的时间，我们人类已经进化出非常精密的方法来约束和限制这种能力，当各种因素导致这种有序的调节系统崩溃时，细胞天生的增殖能力以癌症的形式显露出来。

“恶魔已经脱离了瓶子的束缚，潘多拉魔盒已经打开”，虽然现实很残酷，但事物都是辩证的，这些缺陷的发现的作用机制的研究也将成为肿瘤诊断和治疗的有效工具。

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文章来源：
1、《分子诊断与肿瘤个体化治疗原则》