肺癌脑转移的可用药物及治疗方法

大脑是在人类最为重要的器官。在长期的进化中，它通过一个称为血脑屏障（BBB）的调控通道，免受体内其他部位变化的影响，血脑屏障只允许选定的分子通过。由于癌症细胞是由于人体自身细胞变异造成的，这层屏障无法限制。所以出现各种各样的癌症脑转现象。血脑屏障本是大自然进化中一个绝妙的设计，但在癌症患者的治疗中却帮了倒忙。例如在肺癌脑转的情况，目前只有一些肿瘤药物如：厄洛替尼（特罗凯）、替莫唑胺、克唑替尼（赛可瑞）、9291（泰瑞沙）、阿雷替尼、贝伐珠单抗（安维汀）以及免疫治疗药物PD-1抑制剂显示能突破这层屏障进行肿瘤治疗。

肺癌脑转移是常见的远端转移部位，是导致患者最终死亡的主要原因。对于EGFR突变和ALK重排非小细胞肺癌（NSCLC），脑转移（BM）是诊断和复发时的第二常见部位。三分之二以上的脑转移病人因侵犯脑的部位不同而产生相应的神经系统症状。肺癌病人产生神经系统表现时，应怀疑脑转移。主要症状是头痛，恶心、呕吐，失语，复视，眩晕，耳鸣，癫痫样发作，记忆力减退，一侧肢体无力或瘫痪，共济失调，发音障碍，精神症状如性格变化，焦虑不安。

对于肺癌患者，若有以上异常，应进行脑部CT或MRI，可以明确转移灶部位、大小、数目、范围及有无脑水肿。如果条件允许，建议患者在第一次确诊肺癌时，就进行头部的MRI检查，用于后期的基线比较。此外还有可以通过脑脊液（CSF）检测包括CSF常规检测、CSF细胞学检测、CSF循环肿瘤细胞检测（CTCs）和CSF肿瘤标志物检测等。

在治疗手段方面，会根据转移的时期和病灶数量采用不同的治疗方法。一般来说对于早期的脑转移，原发灶已得到控制，在患者身体条件允许的情况下可以考虑外科（手术）治疗；对于转移病灶不多（一般是3个以下，单个病灶也不大）的，身体也比较好的应考虑放疗。其实在这个阶段，更多患者的经过前期的各种治疗，身体条件已经不那么健康，往往更多的采用内科（药物）治疗，这其中分为三类：
化疗药物：替莫唑胺（Temozolomide）是一种小分子、具脂溶性的口服化疗药物，具有良好的中枢／脑脊液渗透性，有100％的生物利用度和相当高的血脑屏障透过率（约为血浆浓度的30％-40％），进入中枢后能自发转换为活性代谢产物，副反应低，具有放疗增敏作用。替莫唑胺可单用、与其他化疗药物联合及与放疗联合或序贯手术或放疗。

大部分其它化疗药物对脑转的效果并不合适。

靶向治疗：对于明确有EGFR、ALK等突变的患者，没有症状的，可以先采用靶向治疗，待有症状后再考虑SRT。有症状的，也可以考虑靶向治疗，将脑转移灶体积缩小之后采用SRT，对脑造成的损伤更小。对比靶向联合全脑放疗与单独靶向治疗脑转移患者，OS和PFS没有区别。
针对EGFR靶点的药物：
厄洛替尼联合放疗研究最多，Ⅰ期剂量爬坡，每日100mg或150mg未增加神经毒性。后续Ⅱ期研究，厄洛替尼联合WBRT治疗肺癌脑转移患者40 例，中位OS11.8个月（8例EGFR野生型OS9.3个月，9例突变型OS19.1个月）。Ⅲ期RTOG0320研究，替莫唑胺、厄洛替尼联合WBRT+SRS，结果表明替莫唑胺组、厄洛替尼组与单纯放疗组中位OS分别为6.3个月、6.1个月和13.4个月，联合药物生存期缩短且3级以上毒性增加，但该研究统计效力不足且未分析基因状态。

在TACTIC研究中，80例多发脑转移随机分入WBRT±厄洛替尼，联合治疗改善PFS和OS。纳入8项前瞻性研究的meta分析（980例）表明，联合使用EGFR-TKIs提高有效率、延长至颅内进展时间和OS，但该研究未对基因状态进行分层。

针对ALK靶点的药物：
目前无ALK抑制剂联合RT前瞻性数据。多中心、回顾性分析ALK+脑转移患者90例（克唑替尼84例、色瑞替尼21例），多数患者接受WBRT或SRS 治疗，经联合治疗中位OS49.5个月。使用ALK抑制剂前诊断脑转移的OS显著长于治疗过程中出现脑转移的患者（54.8个月对比28.4个月）。

抗血管生成药物贝伐珠单抗联合WBRTⅠ期REBECA研究表明，3 周期剂量递增（5, 10, 15mg/kg每2周一次），未发生3级以上的毒性。一般来说贝伐珠单抗属于单克隆抗体，为大分子，理论上无法通过血脑屏障（BBB），但大量数据支持贝伐珠单抗可进入脑脊液（CSF）。


免疫治疗PD-1抑制剂：从药物的性质看，PD-1抑制剂也是可以治疗肺癌脑转的，但是有研究表明大约10%会引起水肿，比如炎症性肿大（假性增大）。这对患者来说是很危险的，所以脑转移患者一定要在有经验的医生指导下使用免疫治疗药物。

另外对于小细胞肺癌患者来说，首先考虑放疗进行控制。


对于文中提到的部分药物和治疗方案，可致电（40000-77672）新加坡泰和国际肿瘤医院中国转诊办公室进行咨询。

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