【转载】什么是PD-1、PDL-1免疫疗法？看完你就懂了

【转载自微信公众号：了不起的生命】

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在解释什么是PD-1/PD-L1之前，我们先来了解一下目前临床应用的治疗肿瘤的方法和思路：

1. 手术：切除癌变的实体肿瘤。

2. 放疗：即放射治疗，用射线抑制和杀灭癌细胞。

3. 化疗：即化学药物治疗，用化学药物杀灭肿瘤。这类药物以细胞毒性药物为主，是通过干扰癌细胞的生命周期或破坏它们的DNA来杀死癌细胞的，但杀伤力大会同时杀伤健康细胞，属于全身治疗。

4．靶向治疗：与普通化疗药物比起来，它的药物目标性更明确，既能高效杀伤癌细胞，又不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，毒副作用较小。

除了以上4种，还有一种肿瘤治疗方法FDA在陆续获批适应症，批准用于临床治疗，但在国内尚处于临床研究阶段的：

5. 免疫疗法：即用人体自身的免疫系统去治疗肿瘤。我们今天要说的PD-1/PD-L1抗体药正是用于这种治疗方法的。

免疫细胞上有一个蛋白叫 PD-1（programmed death 1，程序化死亡分子）；肿瘤细胞则会产生一个免疫球蛋白样的分子，这便是 PD-L1(programmed cell death-Ligand 1，细胞程式死亡-配体1)。而上述两个分子会相互结合。结合后会产生一个分子信号，该信号会降低免疫细胞的活性，从而阻断了免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。肿瘤利用这种方式将自己隐蔽起来，因此得以生存。

为了方便大家理解，我打个比方：

免疫系统就像是我们身体里的警察，一旦发现有 “不法分子”（异物，病原体等）出现，他们就会出动将他们一网打尽。但是，为什么免疫系统这些‘警察’在面对肿瘤这些‘不法分子'的时候啥也没干呢？因为不法分子(肿瘤细胞)的反侦察能力极强，会释放迷魂烟(一些可以与免疫细胞结合的小分子)，让警察丧失抓捕能力。

那怎么来解决这个问题呢？

想办法阻断PD-1与PD-L1之间的结合。

而这正是PD-1/PD-L1抗体药的作用。这些抗体药能够与免疫细胞的PD-1蛋白或者肿瘤细胞产生的PD-L1分子结合，从而让PD-1无法与PD-L1结合。这就有效地阻断了肿瘤细胞对免疫细胞的“蒙蔽”，让免疫细胞得以保持活性，对肿瘤细胞产生杀伤。

这就像是给警察配备了防毒面具，那么即使有迷魂烟，警察也不会被影响，战斗力满格。

解释完原理，我们来一起看一下这种药物的运用现状。

已经正式上市的癌种，都有明确的适应症；尚未上市的癌种，推荐在常规治疗失败后，慎重选择。

FDA批准PD-1/PD-L1免疫药物的适应症

截至到2017年3月，获批的PD-1/PD-L1免疫药物已经有五个，分别是Nivolumab（Opdivo），Pembrolizumab（Keytruda），Imfinzi(Durvalumab)，Atezolizumab（Tecentriq）和Avelumab（Bavencio），前两个为抗PD-1抗体，后两个为抗PD-L1抗体。这些药物已获批治疗多种癌症，这里为大家汇总了一张图，帮助你一目了然：

PD-1/PD-L1免疫疗法获批治疗的癌症虽多，但在不同癌症中的实际疗效依旧存在差异。接下来，简单总结一下PD-1/PD-L1免疫疗法治疗各癌症的最新亮点。  

黑色素瘤


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5 _; K& W9 E5 I. i% P黑色素瘤常见于皮肤，是一种致死性非常高的肿瘤。以前转移性黑色素瘤一直都缺少有效的治疗方法，中位整体生存期仅有6-9个月，而且使用传统治疗还经常有较大的副作用。



- E$ q: n/ [  V. A. e; Q2 V: R免疫疗法的出现大大改变了黑色素瘤的治疗。Ipilimumab是首个被证明可以延长晚期黑色素瘤患者生存的免疫疗法药物，于2011年获批。2014年底，FDA又批准了两种PD-1抑制剂用于治疗晚期黑色素瘤：Pembrolizumab和Nivolumab。多个研究显示，这两种PD-1抑制剂在疗效上均优于先前获批的免疫疗法药物Ipilimumab，且副作用更小。


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" e0 ^  t" H9 S& K; J- ^0 w: X3 a2016年，使用Pembrolizumab治疗655位晚期黑色素瘤患者的研究显示，患者整体中位生存为23个月，2年生存率达49%。有三分之一的人肿瘤实现缩小，而且只有14%的人出现了严重副作用。同时，另一项研究显示Nivolumab治疗晚期黑色素瘤患者，2年生存率达43%。
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肺癌


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肺癌是世界最高发的癌症类型，平均每分钟就有三人死于肺癌。在FDA于2015年批准Pembrolizumab和Nivolumab之前，晚期非小细胞肺癌标准化疗后的中位生存期仅为10个月。
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2016年的研究结果显示，Pembrolizumab用于先前接受过治疗且PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌，相比化疗，生存期显著延长（14.9个月 vs 8.2个月），且副作用更小（16% vs 35%）。
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* u) N  x! m/ w% E  `" k/ k1 `; ~
9 a- y/ ?. L" m+ H
: [) ]  f" W/ ?+ u9 J% `  z& U同时也有大型的研究显示，Pembrolizumab作为初始疗法用以治疗PD-L1高表达（>50%）的转移性非小细胞肺癌患者优于化疗。2016年10月，Pembrolizumab成功超越化疗经FDA批准跻身为抗癌一线疗法。这很振奋人心，因为这意味着部分肺癌患者从此可以免受化疗之苦，直接获益于免疫药物。
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6 `! Q) o, c6 R  Z! D此外，Nivolumab的临床研究显示，相比于化疗，其明显延长晚期经治非小细胞肺癌患者的生存（12.2个月 vs 9.4个月）。
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另有研究显示，Atezolizumab对比标准多西他赛化疗，治疗此前已接受过治疗的、转移性非小细胞肺癌患者，中位生存期显著延长（13.8个月vs 9.6个月）。该药于2016年10月18日经FDA批准用于治疗转移性非小细胞肺癌。
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晚期膀胱癌的治疗数十年来都毫无进展，5年生存率仅为15%，这些患者急需新的有效治疗方法。直到2016年，PD-L1抑制剂Atezolizumab获批用于晚期膀胱癌，成为30年来首个用于膀胱癌的新疗法，为患者带来了希望。

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* a" M9 h: }6 Y2 b0 ^, n! r4 l6 M对于最常见的膀胱上皮细胞癌，化疗的有效率仅为10%。
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与之相比，Atezolizumab治疗膀胱上皮细胞癌的有效率达到15%-27%，其中，PD-L1阳性程度高的患者有效率则更高。



2017年2月2日，FDA又批准了Nivolumab用于治疗局部晚期或转移性膀胱癌，该药物的有效率可达19.6%。


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! l7 r2 d; x5 ?; h1 ^! V此外，2016年两个临床试验的早期数据显示，Pembrolizumab治疗晚期膀胱癌也显示较好疗效，可延长患者的生存期。而且，对于不适合接受顺铂化疗的晚期膀胱癌患者而言，Pembrolizumab还有望作为一线疗法。


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头颈癌

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  B1 e  b/ P$ j头颈癌是一种较难治疗的癌症，特别是复发或转移性头颈癌，一直以来都缺少有效的治疗方案。头颈鳞状细胞癌的患者通常在接受化疗后6个月内，疾病就会发生进展，并且没有后续可选择的治疗方法。PD-1免疫疗法则极大改善了这一治疗状况。
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研究表明，Nivolumab能够延长头颈鳞状细胞癌患者的生存期，实现1年生存率翻倍（36% vs 17%），并且显著降低严重副作用的发生率（13% vs 35%）。鉴于该治疗效果，2016年11月10日，FDA批准了Nivolumab用于治疗复发性或转移性头颈鳞状细胞癌。
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* d: k* c% x' h4 U1 T此外，FDA还于2016年8月5日加速审批Pembrolizumab用于治疗接受铂类化疗后疾病进展的复发性或转移性头颈鳞状细胞癌。相关试验显示，在接受Pembrolizumab治疗的174位患者中，28位患者疾病发生缓解，客观有效率达到16%，其中5%的患者实现完全缓解。另外，82%疾病缓解的患者疾病持续缓解的时间超过了6个月。


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霍奇金淋巴瘤

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  r+ S/ O; ^# ~. m  E1 s) X霍奇金淋巴瘤发病人数相对较少，约95%的发病类型都为经典型霍奇金淋巴瘤。随着治疗方法的改善，经典型霍奇金淋巴瘤的5年生存率也有了显著升高。但是，仍有20%-30%的患者出现治疗耐受或疾病复发。这部分患者需要进行强化治疗，如高剂量化疗联合自体干细胞移植（ASCT），如果疾病再次复发，可以接受新型靶向疗法联合化疗进行治疗。即使如此，多数患者在治疗后，疾病还是会发生进展。


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而现在，这部分患者又多了两种免疫疗法选择：Nivolumab和Pembrolizumab。
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而且，更值得欣喜的是，这两种药物在治疗中的有效率都高的惊人。

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Nivolumab于2016年5月17日先一步获得FDA批准用于治疗复发性或移植后接受治疗疾病再次进展的经典型霍奇金淋巴瘤。之后，在2017年3月14日，Pembrolizumab又获得FDA的批准用于治疗成人及儿童难治性经典霍奇金淋巴瘤患者，或接受三线及多线治疗后疾病复发的经典霍奇金淋巴瘤患者。



Nivolumab的试验显示，95位移植后接受治疗疾病再次进展的患者接受Nivolumab治疗后，客观有效率达到65%，其中7%的患者实现完全缓解。而且缓解的效果也很惊人，几乎所有疾病缓解的患者，肿瘤数量都减少了一半以上，中位持续缓解时间为8.7个月。
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) b& G' ]6 k2 T同时，Pembrolizumab在肿瘤缓解率和缓解持续时间方面也有突出表现。试验中，Pembrolizumab治疗210名复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤成人患者，中位随访时间9.4个月。结果显示，145名患者实现疾病缓解，总体缓解率达69%，其中22%完全缓解，47%部分缓解率，中位持续缓解时间达到了11.1个月。

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肾癌
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7 {( J: n" x- H肾细胞癌是成人肾癌最常见的类型，但晚期肾细胞癌的治疗方法却较为有限。



# P% R' x* S: {2015年11月23日，Nivolumab获得FDA批准，用于治疗晚期（转移性）肾细胞癌，成为少有的、经证明可延长晚期肾细胞患者生存期的获批药物之一。

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& b4 T. K- z2 J8 Z: J5 U该药治疗肾癌的III期临床试验，因疗效显著而被提前终止。试验表明，相比于2009年获批的药物Everolimus，Nivolumab显著延长了患者的总生存期，有效率和有效持续时间也大大提升。试验的结果喜人。

对肝癌呢？

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