马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。
您需要 登录 才可以下载或查看,没有账号?立即注册
x
! A& n& ^2 t! P/ ?
, t* G# S+ ~# t( z1 [- k6 F
9 R& A7 D+ u5 J8 j: f; ?) ]# s" Y- O- U8 X$ v& \
; O6 V5 N8 _5 p0 ~/ R5 b! b7 b: A, X, H. x
作者:许长老
; U: A% B& j0 U- e8 r: c6 Z! C
4 M. Y, `& _7 \, H( i0 c9 B1 h
写在前面 与癌共舞与爱共舞 抗癌战争中,我们的武器库,决定了能否持久战。在此浮光掠影检点一遍,知己知彼,争取提高胜率。不点不知道,一点下一跳,原来我们抗癌武器库快要赶上军事武器库了,有核武器、化学武器、生物武器,以及各种常规武器。 ; t, E6 J9 Q& M* k2 ~5 W% V
本文试尝将抗癌武器库做个分类。但分类方法很多,看取什么为参照。例如人的群分,参照可以是年龄、性别、种族、国籍、职业等等。本文中抗癌武器库的分类采用最基本的参照,分为化学药物治疗,肿瘤物理治疗,以及生物免疫治疗,如图1所示,基本上覆盖了主要的肿瘤治疗方法。当然,这分类是一家之言。 ) ]4 i7 I1 }9 G; M2 _
$ _2 Y% {: H) ~/ C7 I+ | m3 m' H0 U* ]
7 ~. v$ v' Y B2 A, N( b
化学武器 肿瘤的化学药物治疗又可分为化疗药物治疗和靶向药物治疗
% M6 r2 q6 u# J3 `
1、化疗药物 化疗药物分类见【附录1】。简单讲,化疗药物的作用机制大致可分成4类,分别是 阻止代谢 阻止DNA复制 阻止RNA形成 阻止蛋白生成 根据细胞周期【注1】,又可分为细胞周期特异性药物与细胞周期非特异性药物。
( K* k; ^# Z( Y7 {; \4 V1 q
Z/ ~, Z' f1 c, @
临床治疗中,为了强化杀伤效果,避免副作用叠加,往往将作用于不同靶点的,周期特异性与非特异性的化疗药物联合使用。例如肺的一线化疗用药是培美曲塞+顺铂。培美曲塞抗代谢,顺铂抗DNA复制。培美曲塞作用于S期,为周期特异性。顺铂作用于细胞周期的所有4个阶段,为周期非特异性。$ y# A( D) s1 c1 j
' V9 P! V! P3 i* X8 |- ]- [
由于肿瘤的异质性,很有可能有的克隆只对抗代谢药敏感,有的克隆只对抗DNA药敏感。类似,众多肿瘤细胞不可能同时进入S期。因此,类似培美曲塞+顺铂这样的交叉联合用药能最大范围覆盖形形色色的肿瘤克隆。 3 \ M& C7 x* @' j7 [
2、靶向药物 靶向药物可分为小分子化合物和单克隆抗体。 6 A7 t. i. J3 f! ?) X" ^; {
化疗药物作用于细胞的不同部位。而靶向药集中作用于与细胞生长有关的信号转导通道,从信号转导通道最上游的细胞跨膜受体和配体(生长因子)开始,到中下游的各个环节(蛋白激酶)。掐断了细胞生长的信号通道,肿瘤细胞也就无法自我克隆增殖了。
, v$ _1 ?8 ]0 Y4 e5 ?2 }
截止2015年,FDA批准了72个靶向抗肿瘤药物【附录2】,还有众多新药在临床。8 r' l- G5 p3 ?3 L' X
3 F0 Y$ A2 t) r1 D" T/ t; G) u& ]: u. K
以表皮生长因子受体EGFR为例,开发的靶向药主要围绕着连接EGFR的两条信号转导通道。以下给出了针对EGFR信号转导通道各环节的一些代表性靶向药。 ' X. ]6 F! e& X0 q( H$ m' ~9 H
, Y: m8 A1 R' L
+ Q4 Y' `0 q2 w B8 J
图2 EGFR相关信号通道以及抑制剂
" J0 Q9 j' q! U- G f5 C' @
每个环节的蛋白是否有靶向药,或有多少靶向药,和该蛋白的功能及结构密切相关。
! V2 h& g1 O+ m+ | % S6 I) A8 W% c$ q0 a
从蛋白结构讲,有些蛋白有着光滑致密的外层结构,靶向药很难找到结合部位。也有些蛋白虽然有不错的结合部位,但又缺少特异性,容易造成开发出的靶向药会影响一大批别的蛋白的正常运转,失去了靶向药的优势。由于种种原因,使得靶向某些蛋白例如RAS的药物开发困难重重。到目前为止最成功的典范是靶向EGFR以及ALK突变的药物。 ; v, P2 ^ `& s9 Z
从功能讲,跨膜受体EGFR位于多个信号通道的源头。突变EGFR不光自己持续活化(磷酸化),也同时接受膜外生长因子,然后向下游所有信号通道发送生长信号,刺激细胞分裂增殖。抑制源头的效率通常高于抑制下游通道。从图2中可看到,如果在下游某个环节设卡,例如抑制ERK,EGFR信号完全可以经另一通道PI3K-AKT-mTOR转导。很多患者由于耐药失去对EGFR的抑制,试图退而在下游截断,效果始终不如人意。这有些像黄河发洪水,靠下游截堵难以成事,洪水总会设法让黄河改道,到达东海。最好的方案是对源头进行治理,或者上下游同步治理。" c4 V4 i! D0 r! E8 E+ f. C
) X4 O1 q% y7 p+ u/ `' v
联合用药,二联或三联,能部分截断多个下游通道。可是,肿瘤似乎总能找到新通道。同时,联合用药往往导致副作用的叠加,无法耐受。
) M+ V8 F9 z: J, w0 O* n
一般来讲,下游环节抑制剂开发的目的是要抑制该环节蛋白激酶的磷酸化,例如RAF的原发或获得性活化。EGFR耐药的一个重要原因就是下游激活。
2 {: t$ \ w9 i9 G
, E" y+ E7 p( b l: \" D4 Q
单克隆抗体由于体积大,通常作用于细胞表面蛋白受体以及细胞周围的各种生长因子,例如表皮生长因子EGF,血管内皮生长因子VEGF,等。小分子化合物的靶向药由于体积小,能够像孙悟空钻入铁扇公主肚子那样进入肿瘤细胞内折腾。各有高招。
* M. w3 T9 e. z
众所周知,化疗药几周期后会耐药,靶向药平均一年左右也耐药。 1 Y3 K" }: g) V/ E9 \
另一方面,新药开发周期长,成本高。一款新药从设计、筛选、体外试验、动物实验、临床I期、II期、III期试验到最后上市,要7-12年,10亿-26亿美元。幸运的等到新药继续延续生命、不幸的等不及新药抱憾离世,冰火两重天。 + c8 ^/ I' `% }5 T$ p( m/ t5 `+ u
化学药物治疗的最大挑战是耐药。 0 R k/ w+ y+ P* L
附录: 1、化疗药物分类
0 ?$ d% Q9 \2 c, M 4 I) K. w& C' O4 A8 k+ }: g; A3 L3 s
9 D. C( k5 Z, v" c( J, {* v: h! t W- z& z* V6 {) D
2、靶向药物(2015)
" e5 e5 ]% U6 `7 P3 j0 z/ K
4 r, C8 B8 z8 E* J. A( _
& y& V& `4 H# R" n9 E0 P9 U/ j& l0 y P7 F: T% s
注1: 细胞周期可分为 G1-S-G2-M共4个阶段,以及一个G0期。G1与G2为DNA合成前期与后期。S为DNA合成期。M为细胞有丝分裂期,由1个细胞分裂为2个。G0为细胞休眠期。 $ U6 E6 F0 I0 Z' J1 p" i: m
7 Z3 O% `: m$ F+ [- p
" R q! g S6 L: @
9 A6 ^' ]( D( v0 L7 {* | ; r" c! @0 a2 ^$ y2 M3 J" ^
8 D* j; O8 d4 b, N& a/ r; `1 A d' Q' Q. x; o
|