晚期肾癌治疗新思路：靶向药物联合手术治疗探索

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肾癌是原发于肾脏的最常见恶性肿瘤，占肾肿瘤的80%~85%，占全身恶性肿瘤的2%~3%[1]。肾癌的发病率正逐年提高，全国肿瘤登记数据显示，2011年我国肾癌发病率为3.35/10万，死亡率为1.12/10万[2]。

肾癌的治疗主要分为内科治疗和外科治疗。随着国内临床影像、手术器械和手术技术的不断改进，出现以下发展趋势：从开放手术到腹腔镜手术、从根治性肾切除术到保留肾单位手术、从单一手术治疗到多学科综合治疗以及其他可替代外科手术治疗手段如微创手术等[3]。在治疗转移性肾细胞癌方面，肾癌靶向药物可显著延长患者生存，对于高危转移性肾癌患者，靶向药物联合手术治疗能够为高危患者提供手术机会、改善肾癌手术治疗患者的预后及降低术后复发转移风险[4]。本文将探讨靶向药物联合手术治疗的现状和发展。

一、原发灶切除在IV期肾癌患者中的地位

肾切除术在转移性肾癌治疗中仍然扮演着重要角色。研究显示对于转移性肾癌，与单纯干扰素相比，肾切除术后给予干扰素可显著延长生存期[5-6]。另一项国际、开放性、多中心、回顾性临床研究共纳入1 166例mRCC患者，研究结果表明对于转移性肾癌患者术后使用舒尼替尼辅助治疗（n=1020）较单纯使用舒尼替尼治疗（n=146）能显著延长患者的生存期[7]。

目前晚期肾癌患者的手术方式主要选择原发病灶根治性切除，但生存数据显示，对于M1患者，保留肾单位切除优于根治性切除，可降低肾癌死亡风险51%[8]。保留肾单位切除还可带来保留足够的肾脏功能、缩小手术创伤、减少并发症等获益。

二、 TKI在肾癌新辅助治疗中预测预后意义的探索

靶向药物的术前新辅助治疗有助于肿瘤退缩/ 降期，为手术创造更多机会。2011年AUA大会上公布的一项研究纳入35例mRCC患者，随机分组行肾原发灶切除术后TKI治疗或TKI治疗后行肾原发灶切除术。研究结果显示：对TKI治疗有应答的患者先TKI治疗再减瘤术较先减瘤术再TKI治疗疗效好，提示TKI可用于肾癌新辅助治疗。但需进一步研究以确定晚期肾癌靶向治疗在减瘤术中的角色、时机和次序[9]。

三、靶向药物与手术联合治疗在进展期肾癌中的应用

高危肾癌患者一般状况差，无法耐受手术或手术风险高，而TKI靶向药物新辅助治疗高危肾癌患者，可以在不增加手术风险的同时改善患者的一般状况，提高手术耐受性，创造手术机会；对于局限性肾癌，靶向药物辅助治疗亦可改善预后，降低复发风险[4]。因此，靶向药物的辅助和新辅助治疗有望给肾癌手术患者带来更多获益。

四、肾癌新辅助治疗最新进展

目前中国批准上市的肾癌靶向药物均有抗血管生成作用，为减少可能对伤口愈合的影响，术前都需要停药一段时间，以清空体内残留药物。但靶向药物治疗停药后会出现反弹问题，因而需要停药的间歇期不能太长，故半衰期短的药物值得优先考虑。阿昔替尼的半衰期仅2.5~4.1 h，是理想的肾癌新辅助治疗选择。

比较不同靶向药物术前治疗方案的疗效，发现阿昔替尼术前治疗方案较其他靶向药物更具优势，肿瘤直径缩小比例达28.3%，客观缓解率达 46%[10-14]。Hatakeyama等进行了一项比较不同肿瘤缓解评估方法差异的研究，该研究共纳入17例接受术前靶向治疗RCC患者，其结果显示，TKI（阿昔替尼/舒尼替尼）为基础的术前治疗肿瘤缩减率显著优于mTOR抑制剂（依维莫司/替西罗莫司）为基础的术前治疗（P = 0.014）。

在2015年泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU）公布的AXIPAN研究中，共纳入18例cT2a透明细胞RCC患者，术前使用阿昔替尼5mg，每日2 次，治疗60 d，88.9%的患者肿瘤缩小且67%的患者最终肿瘤体积≤7cm，显示阿昔替尼术前治疗可使mRCC 从cT2a降至cT1 期；最终接受手术的17例患者中，16例（94%）行部分肾切除术，显示术前使用阿昔替尼治疗后保肾手术率高。另一项单中心 Ⅱ期临床研究纳入24例局部晚期RCC患者，术前使用阿昔替尼5 mg，每日2次。治疗12周时，中位肿瘤直径缩小28.3%，45.8%的患者达到RECIST完全缓解或部分缓解，最终所有患者均顺利进行手术，术中无并发症或出血，表明阿昔替尼新辅助治疗可有效缩小肿瘤且未延迟手术事件发生[14]。

阿昔替尼起效迅速，可降低肿瘤血流，减少肿瘤生长，可使肿瘤退缩/降期，增加手术机会，其5 mg 每日2次方案是临床常用的起始治疗剂量方案，在撤药后36 h内即可手术，无严重不良反应和出血风险，使用较为方便，依从性高。

五、肾癌辅助治疗最新进展

对于局限性肾癌患者，手术治疗是主要的治疗方式，但术后复发风险高，需要探寻有效的术后辅助治疗方案。目前有多项TKI类药物辅助 RCC治疗的临床试验正在进行，其中最新公布的 S-TRAC研究是目前唯一一个取得阳性结果的肾癌辅助治疗研究。

S-TRAC研究是一项随机、双盲Ⅲ期临床研究，纳入670余例伴复发高风险的肾癌患者，舒尼替尼组患者采用“4/2”方案，50 mg，每日1次，疗程1年，研究结果显示舒尼替尼组患者DFS显著提高（舒尼替尼组6.8年与对照组5.6年，HR 0.761， P     =0.030），显示舒尼替尼术后辅助治疗高危肾癌患者可显著改善患者预后[15]。

相较失败的ASSURE研究[16]，S-TRAC研究有如下改善：① S-TRAC研究纳入的患者均是高危透明细胞癌患者；②S-TRAC研究维持使用标准“4/2”方案，50 mg，每日1次，最低剂量控制在37.5mg，每日1次；③ 严格筛查并排除有微转移风险的患者。

S-TRAC研究结果将改变肾癌术后辅助治疗的临床现状，针对高危无转移风险的肾癌患者使用舒尼替尼标准剂量作为辅助治疗可以使患者生存获益并改善患者的生活质量。

随着AXIPAN和S-TRAC研究的发布，肾癌靶向药物辅助和新辅助治疗的疗效和安全性得到了进一步的验证。期待未来有更多的临床实践经验证实靶向药物联合手术治疗的有效性和安全性，改善患者预后，为肾癌患者带来更多生存获益。