• 患者服务: 与癌共舞小助手
  • 微信号: yagw_help22

QQ登录

只需一步,快速开始

开启左侧

《自然医学》:免疫治疗全新靶点,即将改写PD-1的历史

  [复制链接]
7525 3 与癌共舞小助手 发表于 2019-3-11 13:54:45 | 精华 |

马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。

您需要 登录 才可以下载或查看,没有账号?立即注册

x
1.jpg

+ @3 ~. k. m/ M& `( n4 q% j% C) _5 H5 }  h
2018诺贝尔奖将医学奖授予了肿瘤免疫领域。在该领域中,陈列平教授做出了众多不可磨灭的贡献。2019年3月5日,著名期刊《自然·医学》刊登了耶鲁大学医学院陈列平团队的研究,发现了一个全新的、广泛存在于多种肿瘤中的免疫抑制分子Siglec-15。

( @. {: L' n+ R3 e3 a2 Z+ M6 F. w9 [, D* W  v& I+ b0 [2 Y$ c
简易版/ O( Y6 N5 u7 S6 E2 v
陈列平团队发现了一个全新的、广泛存在于多种肿瘤中的免疫抑制分子Siglec-15(以下简称S15),它的表达水平与PD-L1的表达是互斥的。
/ Y% @& F; m8 U6 q& S0 t4 k* M- D: f
研究人员使用高通量细胞表面分子筛选的方法,找到了能够调节T细胞活性的分子S15。通过体外细胞互作分析系统证实,S15在巨噬细胞上能够直接抑制T细胞活性。4 Z5 K8 {. h' }

8 v$ q) V5 m2 J  k; x' L& X$ C4 _更进一步的体外实验发现,敲除S15的小鼠的肿瘤生长降低,且使用S15单抗治疗后,可以抑制小鼠肿瘤生长。
( w' E! _/ U& U0 ~" y3 Z7 q) s+ J; W( s& U7 b+ i
以上结果提示S15是又一个在肿瘤微环境中参与免疫逃逸的分子,且有作为治疗靶标的潜力。3 i9 T8 u) @! g& U; D- h9 L1 p

) J3 i- b$ Z1 zS15与PD-1
3 q: E3 ?3 ~; o近年来,免疫疗法已经在癌症治疗上取得不小的成功,其中最有代表性的就是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂。
" G$ k* g! V) v8 M5 J- ~+ ?! ?# j' B3 s; X$ A9 o3 d" ^8 u
尽管如此,PD-1/PD-L1抗体只对少于40%的实体瘤有作用,寻找能弥补PD-1/PD-L1抗体不足的新靶点迫在眉睫。
  ], Y( `# U) a$ E" p
: A" T* R# a0 r0 Q5 D1 T2 _" H然而,晚期人类癌症的肿瘤微环境(TME)中的免疫逃避机制是高度异质的。大量证据表明,除了PD-1/PD-L1通路之外,许多其他分子或细胞机制也能导致TME中免疫功能失调。3 [2 Q: b( w' A* y
5 ~2 K- V/ `3 Y
这些机制包括但不限于:免疫细胞浸润不足、调节性T细胞的积聚、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和髓系来源抑制细胞(MDSCs)的存在,以及抑制性分子、细胞因子、代谢物的上调。  |. t$ ?+ T/ Z+ o, F& l" t

# a8 V$ x6 x0 H/ B4 O8 f2 o不过,有个问题是,上述的许多机制缺乏肿瘤微环境特异性,靶向这些途径可能会导致免疫系统的广泛激活,最终导致自身免疫疾病。
% [6 r; M& s0 _: z! ]/ K' [7 Y# Y8 [  C# b  N/ I  l* v
那么,在TME中,是否有其他类似PD-1/PD-L1的分子也能调节免疫反应从而调控肿瘤的发展?
! E) T/ n4 L  `. D9 @5 Q
% j! y/ O+ ]' F陈列平教授团队发现的Siglec-15(S15),给免疫治疗带来了新思路。) h/ P: [& m+ M
: Q7 C* z! J. N" r
S15并不简单,它的表达水平与PD-L1的表达是互斥的。简单来说,对绝大多数肿瘤而言,有PD-L1高表达就没有Siglec-15;有Siglec-15高表达就没有PD-L1。3 I  }- P! t2 b, S; i% x: Z/ L& H/ c

/ H2 X* E& J3 g这就意味着,那些对PD-1/PD-L1抗体不响应的肿瘤,S15抗体可能就是新的希望。
. T# x) F3 X4 c' [9 H
& }! A5 }; }+ }( u. gS15的发现之路' W6 k, ~) ^$ V* z
筛选3 `  ~4 N8 E& X) r8 c" [
为了找到新的肿瘤免疫调控分子,研究者使用高通量功能筛选系统(TCAA),在体外实验中鉴定调节T细胞活性的细胞表面分子。这一系统包含6500多个人类基因,编码人类基因组中90%以上的跨膜蛋白。- a+ l# N! A) s, h
3 ]' f) d0 w- }2 a* B7 p6 i6 E
2.jpg
+ e0 O' c+ x- a
TCAA原理示意图. P- m9 N$ T( b# L0 |
6 v* g$ I$ Y: b- Q( H5 ]6 Z* B* Y2 _
系统搭建完成之后,研究人员首先用之前已经发现的T细胞激活或抑制蛋白,证实了这个系统的可靠性,然后开始大规模的筛选工作。3 e& R" o! a/ M1 E; W

4 y% t; T$ m, X( N在多轮TCAA筛选后,将候选分子在后续体内和体外实验中进行全面分析。TCAA筛选得的候选分子中,有若干个已经被报道的分子,如共刺激(B7-1, B7-2, CD200, CD70),凋亡(FASL, TRAIL, GZMB)或共抑制(KLRD1, BTN3A3等)。
. z. D3 Y+ {' d' e, \* c& G" p; S9 z3 e& x
在这些候选者中,S15脱颖而出,可以持续抑制T细胞的活性。
8 E& k6 @9 a# [: C/ q, S$ ~( a. k) T+ c; F
蛋白序列分析显示,S15与B7-H基因家族(B7家族在肿瘤治疗、器官移植和自体免疫病的治疗方面有重要作用)有超过30%的同源性。S15与B7基因家族有着密切的关系,并可能与B7家族成员一样,具有免疫调节功能。
" B* a4 M  Y* J& J
) y" a3 J. u: V' ^  q( {
3.jpg

" D$ z9 x1 C! N  @. \) S( ETCAA筛选结果示意图) j& ]3 [# H6 _0 Y- L& |
. _+ R' v' Y- f% i: h
抑制
% z2 {8 `$ {: ^/ ~  {Siglec-15在大多数正常人体组织和各种免疫细胞亚群中mRNA水平很低,但在巨噬细胞中有较高表达。研究者利用体外细胞互作分析系统证实,S15在巨噬细胞上能够直接抑制T细胞活性。9 T4 _! E$ p9 q, u: M

- Q& k8 Z$ K  P" h. Y* P  ~0 D
4.jpg
3 V. {' j* `6 U2 E! }5 T
Siglec-15在人类组织细胞的mRNA水平分布' H2 P0 ~% l# `& E/ q/ R$ D: S/ w
: m: R. O8 y( X* V5 {  j
为了进一步鉴定其功能,研究者构建了S15全身敲除小鼠 (S15KO),对S15KO小鼠长达18个月的观察显示,该类小鼠没有表现出明显的疾病表型,它们的体重、淋巴器官重量和血清抗核抗体都在正常范围内。这表明,S15对小鼠发育或免疫系统稳态并不重要。
+ e2 b* [! v- R3 t& r) O9 g
# z; G! K7 s& {1 w1 R9 r8 k互斥1 W  s, e7 I2 \, z  _% ]2 R
同时,研究人员还利用TCGA数据库的数据,做了个Meta分析。结果显示,S15 mRNA在众多癌症中表达上调,包括肺癌、肾癌、肝癌、结肠癌、膀胱癌、子宫内膜癌等。3 M' X# F& O: \' c8 D- J. P
( \, c. f6 v& S3 z
在241个人非小细胞肺癌(NSCLC)样本中,通过免疫组化分析,研究人员发现S15可以在肿瘤相关的基质细胞或肿瘤细胞,以及肿瘤浸润的巨噬/髓系细胞上检测到。
+ ^% C) {, u, B& Q0 \  `! O; h5 C# I- ^6 P/ d/ w3 F
5.jpg
, C& q. s5 Z% L! y
Siglec-15与PD-L1的表达相关性分析
; n7 E0 y. `8 i8 ?更有趣的是,研究人员发现PD-L1的表达与S15的表达之间没有相关性,只有7/218(3.2%)的患者呈双阳性。这表明,二者之间可能是互斥的关系,靶向S15的药物,有可能恰好是PD-1/PD-L1抗体的有力补充。
  Z4 _1 l/ G' X1 [8 B8 @3 W  K1 t7 N
; M1 D. w2 X/ _, ^. j通过分析,研究人员发现阻断S15之后,肿瘤中的CD8阳性T细胞和自然杀伤细胞显著增加,而Treg、CD4阳性的T细胞,以及自然杀伤T细胞和B细胞没有增加。还有一些免疫抑制细胞有所减少。而且,CD8阳性T细胞的IFN-γ等细胞因子的产生能力也显著提升。
! C) p* b3 u3 V5 A( R# P8 q6 n: K0 _( @/ {# R% X! U/ s+ U
如果用特异性抗体去除CD8阳性T细胞的话,那么阻断S15对肿瘤的生长就不会有任何影响了。' T4 n) ~* w0 k" N) q$ i+ A$ V" n

) E4 ~; h7 t" ~- M6 |% ]1 d5 x3 m以上数据证明,阻断S15可以让肿瘤微环境的免疫正常化,且不会引起严重的自身免疫反应。6 {. H+ D6 C( e8 ]5 Y
* t) T0 S4 W& B
抑癌
# y5 o6 R7 B1 K$ m$ |& w$ u# [为了进一步探究S15在肿瘤治疗中的潜力,使用杂交瘤技术制备了S15特异性单克隆抗体 (α-S15)。) d) {# u' o! n/ `' a: e

# o9 ^% _* l% C( ?) z  y由于S15在人类癌症中有独特调节机制和表达分布,它在免疫调节中与B7-H1/PD-1途径无关。无论是否存在PD-1阻断抗体( Nivolumab ),α-S15都能有效促进人外周血T细胞产生细胞因子。& w* w% g  ^$ b  Q" Z( b; G/ u
9 _# c/ u' E# f( o. Q: u
同时,α-S15和抗PD-1单克隆抗体作为单药使用时,能适度抑制肿瘤生长,但两种单克隆抗体的合并治疗能有更佳的疗效,在一些小鼠中肿瘤出现完全消退。
" F2 D, r5 k" }3 V. H3 W4 Y- L, i1 q6 I* X( ?6 b- B2 I
6.jpg
8 \# O: Y+ r$ V  e# d3 ^) o" |3 }
α-S15和抗PD-1单克隆抗体对肿瘤生长的影响
1 t, \# B- b* ?, ]
: }2 Z; {. w" x1 G1 z0 ]* I8 q2 Y5 q总结
% Z& x" B- R, o5 }, t" t' ^4 `2 |1 wSiglec-15(S15)是一个具有吸引力的肿瘤免疫治疗靶点:
: i) L0 j% t# J% {3 n- }& @# D7 P* n- _
第一,S15在正常组织中的表达有限,S15缺陷对小鼠的正常生理影响极小,表明S15不是正常器官和组织生存和生长的必要分子,这可能是S15阻断疗法安全性基础。6 M2 `( j/ ]' s8 p

1 U4 @2 j& e8 B第二,S15在TAMs和肿瘤细胞中上调,但在正常组织中不上调,表明Siglec-15的作用局限于TME,这为选择性靶向抗体治疗提供了条件。% T' S8 @+ ~! q* H! o7 _$ U/ d
, N8 y& w( {# m- i) k
第三,使用S15缺陷小鼠进行的肿瘤模型研究表明,S15对肿瘤部位的T细胞反应具有强大的免疫抑制作用,6 j8 h2 z5 ~) i
: v& z: w3 K" h  L3 S2 W' z, w5 }
第四,S15特异性单克隆抗体能够逆转T细胞抑制并在多种肿瘤模型中抑制肿瘤生长。
) r. d  m4 e9 S) |: V
) ?3 M4 F$ ~& x1 C+ I3 ~* f! TS15这种免疫抑制分子的发现,对目前无法使用抗PD-1治疗的癌症患者而言,多了一种希望。- Q0 b! w3 @; |
, D+ w( ~. ]6 n
对于肿瘤免疫治疗领域,陈列平教授曾在一次外媒采访中如此评价,“在接下来的5年里,我期待着出现与PD-1/PD-L1疗法相当或更好的发现。这已经初露端倪。”
  P2 B. v% Q0 ]1 b+ N! p8 [3 ?  g5 f. e4 h+ I/ \
值得一提的是,在2018世界生命科学大会上,陈列平教授宣布针对S15的临床实验已经开展,将在包括非小细胞肺癌、卵巢癌在内的多种实体瘤中进行Ⅰ/Ⅱ期临床研究,我们期待捷报的到来。
% P: h+ N; c$ ]4 ~* R" ^% r: I; x# c
604.gif
+ Y2 D: F, D1 ]3 ~ 文末.jpg

5 k; \' Q" u( M

3条精彩回复,最后回复于 2019-3-21 15:38

累计签到:858 天
连续签到:33 天
[LV.10]至尊爱粉
生命不息999  博士二年级 发表于 2019-3-11 14:38:32 | 显示全部楼层 来自: 北京
谢谢分享,学习中
累计签到:23 天
连续签到:21 天
[LV.4]与爱新星
xieyingying  初中一年级 发表于 2019-3-11 20:21:07 | 显示全部楼层 来自: 江苏苏州
学习了…………

举报 使用道具

回复
zpn8876  初中一年级 发表于 2019-3-19 17:13:14 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 浙江宁波
令人鼓舞的消息使绝望之人又見一线希望。科学家们抓紧啊!很多人等不及了!

发表回复

您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

本版积分规则

  • 回复
  • 转播
  • 评分
  • 分享
帮助中心
网友中心
购买须知
支付方式
服务支持
资源下载
售后服务
定制流程
关于我们
关于我们
友情链接
联系我们
关注我们
官方微博
官方空间
微信公号
快速回复 返回顶部 返回列表