乳腺癌、卵巢癌靶向药耐药怎么办？这种新药带来新希望

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文 | 左手曦月右手清阳
乳腺癌和卵巢癌是威胁女性健康的主要杀手。近年来，针对BRCA基因突变的乳腺癌、卵巢癌的研究取得了巨大的进展，PARP抑制剂奥拉帕利、尼拉帕利的诞生，使突变阳性患者的无进展生存期动辄达到20个月以上，被称为“妇科肿瘤领域30年磨一剑”的神药。

然而，一个无法回避的问题是：靶向药都会耐药，20来个月过去，癌细胞的棺材板就压不住了。这时候，继续抗癌的道路该何去何从呢？

一个喜人的消息是，有望接力两个“帕利”的新药已经在临床试验中崭露头角。
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潜在新药专攻癌细胞软肋
在一项发表于国际学术期刊《自然通讯（Natue Communications）》的研究中，来自加拿大不列颠哥伦比亚癌症研究中心的华裔科学家徐红博士及其团队发现，一种代号为CX-5461的药物能够对存在BRCA突变的肿瘤细胞（包括PARP抑制剂耐药的肿瘤细胞）产生特异性的杀伤力。

BRCA基因，包括BRCA1和BRCA2，是一组抑癌基因，其重要功能是指示人体产生特定蛋白质来修复受损的DNA。人体的细胞处于持续的分裂更新之中，细胞中的遗传物质DNA也在不断自我复制，BRCA1/2基因对维持细胞的基因组稳定性起到了重要作用，使细胞增殖不会因为DNA的损伤错误而“跑偏”。但当BRCA1/2基因中的任何一个发生突变后，受损的DNA就可能无法正确修复，正常的体细胞就可能出现基因错乱改变而导致癌症的发生。

2013年5月，好莱坞影星安吉丽娜·朱莉因携带该BRAC基因，决定进行乳腺及卵巢的预防性切除。很多人由此初次听说BRAC一词，并开始关注遗传性妇科肿瘤的筛查。这一度被称为“安吉丽娜效应”。

但是值得注意的是，疯狂增殖的肿瘤细胞也需要DNA的修复，否则错误的DNA不断蓄积，就会使肿瘤细胞紊乱、崩溃乃至凋亡。而BRCA突变的肿瘤细胞显然则缺少了这个基因“修理工”——这就是一个可被药物治疗的软肋。

上面提到的徐红博士研究中的CX-5461，就专门敲打肿瘤细胞的这个软肋。这种药物属于rDNA转录抑制剂分子，能够诱导细胞发生DNA损伤。而BRCA基因突变的肿瘤细胞无法修复这种损伤，就会发生凋亡。

+ V# K, ?& f6 n' |/ ?稳住抗癌新靶点——G-四链体
那么，这个抑制癌细胞的能力是如何实现的呢？

研究者发现，CX-5461能够通过结合和稳定细胞中的“四重螺旋体”DNA结构，使这种结构越来越多，从而有效地诱导染色体复制中的DNA损伤。而BRCA突变的肿瘤细胞无法完成对这些DNA损伤的修复，就会崩溃凋亡。

我们知道，正常的DNA由两条螺旋体链构成，呈现出麻花状的“双链”结构。然而，1962年，科学家首先在人体癌细胞中发现了由四条螺旋体链构成的四螺旋体DNA分子，并将之命名为“G-四链体”。

两端的蓝色双链是经典的DNA结构，中间像货架一样的结构就是四链体。
图片来源：ZERAATI ET AL. NATURE CHEMISTRY (2018)

虽然在敌人的阵营中最先发现了它，但这并不是说，G-四链体就是一个与肿瘤为虎作伥的“坏分子”——实际上，G-四链体是一个暂时性的DNA结构，主要存在于即将分裂的细胞中。只是由于癌细胞的一大特征就是迅速分裂，所以G-四链体结构也会大量出现在癌细胞中。

20世纪90年代以来，科学家逐渐发现，人类基因组的很多基因中（如生长因子受体、信号传导因子及转录调控因子等）都有可能形成G-四链体，而这种结构在细胞等生长、增殖、凋亡、衰老以及肿瘤的形成与发展中起到了重要的作用，一些原癌基因（包括c-myc，c-kit，KRAS，bcl12，hTERT和PDGF-A）的启动子区域（可以理解为基因活动的“开关”）也会存在这个结构。

这使得科学家意识到，G-四链体可以成为一个新的抗肿瘤靶点：如果能够开发诱导和稳定G-四链体结构的抗癌药物，以此抑制癌基因的转录和表达，就可能起肿瘤细胞生物学功能的紊乱、促进肿瘤凋亡。在这种思路的指导下，包括CX-5461在内的很多小分子化合物被设计和合成出来。

与患者朋友们熟悉的厄洛替尼（特罗凯）、吉非替尼（易瑞沙）等经典蛋白质抑制剂不同，CX-5461能够诱导和稳定G-四链体，从而抑制肿瘤细胞的生长，起到抗肿瘤作用。

示意图中蓝色双链结构为典型DNA结构，红色为G-四链体结构，而绿色为另一种非典型DNA结构i-motif。
图片来自：Chris Hammang.

期待代号变成惊叹号
截至2017年，徐红博士团队关于CX-5461的实验结果已经得到了多克隆人源肿瘤异种移植模型(在酵母菌模型和小鼠身上移植来自人体的肿瘤细胞)的支持。

徐红博士团队在研究的体外试验阶段发现，无论BRCA突变的细胞来源于乳腺癌、卵巢癌还是结肠癌，其样本来自于酵母菌模型、小鼠还是人体，CX-5461 都展现了强大的定向杀伤能力。

而且，药物化学家在设计CX-5461 这种潜在药物时，赋予其卓越的体内稳定性和药代动力学特性，这使它在移植了肿瘤患者细胞株的小鼠身上也发挥了良好的抑癌效果，甚至对铂类化疗及PARP抑制剂耐药的乳腺癌细胞也有抑制作用。

这进一步印证了以G-四链体DNA为靶点是一种前景光明的癌症治疗路径——曾从靶向治疗中获益的患者都能体会到，一个新靶点的发现和确认是一件多么喜大普奔的事情！

目前，CX-5461正存在 BRCA1 或BRCA2缺陷的患者中进行I / II期临床试验（试验编号NCT02719977），研究的最终结果将在2019年底公布。研究团队对此持乐观态度。

从AZD9291到PF299804再到AP26113，许多令人惊叹的药物奇迹，最初都开始于一串简单的代号。CX-5461将为癌症的治疗带来怎样的新希望？与癌共舞论坛与您共同期待。

参考文献：
1. Hong, X et al. CX-5461 is a DNA G-quadruplex stabilizer with selective lethality in BRCA1/2 deficient tumours, Nature Communication,| 8:14432 | DOI: 10.1038/ncomms14432
2. 郑小辉. 穆舸et. al，G-四链体DNA稳定剂的研究进展. 中国科学. 44，484-494（2014）.
3. 常天俊. 李刚. 李卫国，G-四链体核酸的生物学功能. 生命的化学. 34（2014）.