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; _; d% j1 q- q" j/ _5 \本文作者：Vv
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关键词：" q0 S4 c8 {2 w. H$ L9 e5 J
免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎0 x& T7 c2 Q" S9 x7 d
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2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，' z7 P6 l- Q% S* q' r
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免疫# d2 J) R$ |; P H: O( r+ K! l% `
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疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎
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症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。
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免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量
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的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环
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) `) D, F) p: q. W9 P9 i境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的4 _6 _; O* I' Q$ {
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`3 s3 n/ `. \! q应答。
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/ a! i( A8 _+ q' L% l+ ~PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2
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$ `6 H) @ D5 _) c. P! ]结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除
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. Z2 C: E% o7 L% u活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。
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! v2 ~ V& G, m+ r n在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体3 ]1 G' D& A. t( l7 U7 u/ Y9 {
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+ G6 A5 w, t. o) F( e攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不
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良事件(IRAEs)。! [5 J1 ?0 x2 _# ]6 E
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' E% W( t, e- H1 E( j. vC反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激
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9 l* O' S3 ^( ?时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。
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在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，
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. N+ z, D! A/ H7 h/ Z
4 c! Z" |: ]1 d, d$ f免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在
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免疫治疗过程中的重要提示作用。
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病例一
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患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+% Q3 V: Q% H9 Q# ] P
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一线治疗方案：国产免疫+化疗
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患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气) B$ `% v* A- a
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- W# u' y5 |5 E# D& _1 K促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异
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& w& f6 d+ K! b$ n7 u$ _常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又8 z* z' k4 d n1 w% S) ^* y8 V
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经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺
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2 V+ ^8 f' m: z0 ~; w3 \炎，抢救无效。
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病例二5 [1 D$ B9 Z$ ]2 p
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患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+4 Q; K4 b3 f2 Z) Z
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一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。
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患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血
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5 ?: ~1 o1 m6 g) F2 X( }液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺
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叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐( L) ] @+ U+ X2 X+ B9 b) @% c
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渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退
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缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺: `- F. z$ @ R
# Q* L! C9 n+ f* ]# H3 h3 q% z5 ~部重度感染患者不幸离世。
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2 k3 B$ _5 |7 J. t4 [0 e* @7 g2 e- T& ^. a& o) l5 T, c
病例三
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患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+9 K8 q5 n3 r9 D8 m0 [
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一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；
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- y& f7 T; E0 o二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；
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+ _) O' V# ]0 ^# }
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三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
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患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同/ Q4 h& a O1 B$ W, j
: g0 J2 C2 q2 M2 _& J: H
/ s% k, C# i& s0 L( N时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像
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学评估，肿瘤明显缩小。0 A9 J- \3 E. K/ R
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病例四
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+ [5 r- [/ D5 l+ c" n
患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-
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+ _, w/ P" A6 b) s* P+ a# _8 jL1>50%+
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一线方案：卡博替尼；1 i7 |0 z1 g9 A0 R1 Y. m
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二线方案：PD-1单药。
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患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症7 E3 F/ ]7 \) ]6 {) k" p5 O3 A
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状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显5 R& f7 b# b$ y1 f
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病例五
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6 b$ |7 ~' `! r' C. W& p' {% Q6 d9 m
患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12
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# v0 @! l5 B. }6 w: i
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一线方案：白紫+卡铂+K药
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$ u" {# ^7 [$ D1 w% w
* p/ _8 b) b9 h( ^% V* u0 {1 W- c。
患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗， O9 v2 {6 }; e+ B; X$ r
- j, ~1 N0 }+ z. |% @
+ w) V* }" N7 B* t6 g" B/ T. v" }
在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白0 g: k8 n4 K5 [
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13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间
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抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。3 e% d3 p; Z6 ~
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- J; k% b7 |! H$ ~1 @! o) F
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' F& L: N4 D: c
给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退2 e* @; M6 l) _
$ T, x2 [8 _1 e; T* G; M
- B& g4 }3 \- a+ D. x8 v5 s4 `6 ~9 v6 j: Y) `$ c( f
缩，近乎CR。
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综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，# Q0 m( N& f6 X8 n7 o& ^5 S
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* r! q$ g! \. [8 E
9 B+ l' |) [' B5 b可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。
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免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始& m2 X( x! ~2 C2 C
& u$ e4 u7 o/ }, a4 ^2 W/ O) V到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸
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8 s, h A0 S4 u" L2 T: R痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃5 l/ f/ y, u& w* b# K- M& _3 M
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影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥
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' Y6 c" T" p- X% \漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。
. z0 t) A6 D5 n4 N( a6 e( B1 T& g- p# D1 N' [! O# @ Y
轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，
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2 X9 k) l) s+ Z5 _缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。: {! B0 w2 v3 h7 d7 w) p' q4 N4 v
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7 H& K3 E, C, v+ |: H. o, h临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室
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) `- r5 j1 K5 {查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度8 e/ F3 x# E; Q* Y0 u- ]* y+ Q8 J
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8 E1 n/ U" d q8 Z/ N7 W9 [
高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过
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0 K4 n7 A: |& U9 n p) L8 e# m当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，
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也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效
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2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治6 Q/ F: S9 g O( Z
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& B# C0 O: F5 g8 h \$ K) G疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向- P; W$ d0 z1 S' M2 W$ Z7 R: x
. ^0 l% D, \$ v+ c$ H# S
6 u; l* Q$ @ B9 M并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到5 [, ?; ^/ P2 X2 D
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标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治
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( e9 {8 b. i$ |" \7 f, @2 I, | N* c& N% @8 v' d: G$ v; f
疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。
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reactive protein indicative of worse systemic sclerosis, study
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本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床- `* b) |8 S) D. v& f; n
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证据和治疗依据。
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