“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

“免疫炎症型”双刃剑-C反应蛋白——经典病例谈免疫治疗优势人群

                               
登录/注册后可看大图

与爱共舞论坛01-21 21:46
: m3 k, E' ?: j% U) N* O

关注

1 o* M) m$ L$ [7 R1 C6 P/ n
: v' R# k# M9 ~* ^, C/ x




0 d% L0 |- K, R7 H5 ]

                               
登录/注册后可看大图

& e; a1 s6 C9 {, y
/ `0 b: C( D1 U# ~

本文作者：Vv

! F$ `" v6 r* X% j: w/ C. `

关键词：

免疫炎症型、C反应蛋白、免疫性肺炎
$ h2 E0 h* [8 h2 O: e: @
# J7 T1 C- o7 P4 v2019年5月15日《Nature》杂志在一项关于局部炎症性与免疫反应的研究中解释到，

0 C4 e; M( n' c6 Z3 @5 t/ @免疫

: m3 Q6 z0 Z1 Y1 O/ M. o疗法（如PD-1免疫检查点阻断，CTLA-4）,往往需要肿瘤组织炎症反应的预存在（如免疫炎


" ?4 R6 {- x: B8 h: C% n症型）。但由于缺乏这一反应，免疫疗法对许多肿瘤不起作用。

) A# M/ m# U, f8 M

/ l9 z# ~" F% {$ b* e7 v

5 g& A2 n; Y) d! {2 Q( X: O/ G- O! [

: q9 ~7 |% W- A. Y                               
登录/注册后可看大图

8 o+ p7 l- E/ j1 y
# e, F& E3 b3 I. k0 k3 y$ s

免疫炎症型（Immune-inflamed tumor），是指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量


* j" [/ z( U7 V+ m  U
的免疫细胞浸润，如CD4、CD8+T细胞、免疫提呈细胞及单核细胞系等，这表明该肿瘤环

$ L! f, L  f) w  h
. m( }+ o1 V1 ^# C境已存在“炎症反应”，处于激活或半激活状态，使用免疫检查点抑制剂会产生快速有效的


- Y7 K) q3 U$ _: f- z2 j
! N- I( n& y4 `1 a2 c$ v5 N应答。
: n; u/ N: H! y5 H

3 j* g8 _! b0 U. w/ t7 Y7 H0 _( S, u

                               
登录/注册后可看大图

  y" \" a  D6 j; K

( j  b/ a* ]  p- b

PD-1抗体主要通过两大机制实现杀伤肿瘤的作用。首先，PD-1抑制剂阻断PD-1和PD-L1/2
6 l: D4 }1 g# a  s7 Y7 q

8 e# f$ T* S( X4 s1 J! K' h) I7 G
结合，使T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别和清除功能。其次，淋巴结中，PD-1抑制剂解除
) n, _( l! i5 h  y$ R$ ?9 |& n
& Z% w" F% V  b* j: h
活化和增殖抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，促进增殖。
2 [5 ~; I# ]* f; S  j

( V# t; u3 l7 w' G; [& H) P# Y" \! O

                               
登录/注册后可看大图

- k" d( \6 @; e
7 a, N9 Z2 J0 D) X1 k# I# q4 k! ]. N
+ Y' {" K, W1 v' F: A1 V

在重新激活T细胞对肿瘤免疫应答的过程中，可能异常增强自身免疫反应，导致更多的自体
+ \2 E9 j7 M5 a: I3 t$ B& N
9 X! s5 S4 d& _3 U9 O$ `
0 B2 v9 _' n- y5 i9 ^
" b$ Y+ C1 y9 C' K5 J. j3 m  D, k攻击性症状，由于免疫系统的失衡，使正常器官表现为“自身炎症反应” 称之为免疫相关不


良事件(IRAEs)。
9 n5 x# A) V- v7 ?

1 L/ F" e" y" U& Z) `, |/ f                               
登录/注册后可看大图

7 P! M, L: `, p3 I$ B2 W! E' M
4 K+ V/ Z/ i! T9 b' M9 Z
, J; a: m( P/ G! X% s

C反应蛋白（C-reactive protein,CRP），是一种机体受到入侵或组织损伤等炎症型刺激
1 f( C: \9 R! _# `" {  c2 A6 ?4 z
5 k- W5 H1 F) E' h, ?7 B1 t

* v0 j+ y" s! I时，应激状态下，IL-6、IL-1、TNF-α等炎性因子可诱导肝细胞合成的急性相蛋白。
! H4 b9 ^3 i9 R3 _
0 U4 D. D4 f! D

) \' B  {: @6 x! q

% u5 Z2 ?% O% _! G/ O/ D+ r3 ^

                               
登录/注册后可看大图

* |" }, L9 G% C# O' G: _; Y" W- S

. Q7 U$ m- t) l  x% k

在免疫治疗队列中，C-反应蛋白与免疫炎性反应、免疫应答、免疫致命毒性（免疫性肺炎，
7 r1 R- o- @3 ]4 O; ~( P! \% m
: x% n, K. s" k7 G# o5 _7 p

免疫性心肌炎等）似乎息息相关，下面分享5例肺癌IO病例，反思C反应蛋白作为双刃剑在


免疫治疗过程中的重要提示作用。
- G- c; @/ |/ e: k

病例一

- y9 ^( h1 R- i( k/ f3 h& ~

患者男性，60岁+，肺腺癌晚期，无突变，PD-L>25%+
  G2 F8 a' ?- C6 f. J3 m" \1 Q3 ~

一线治疗方案：国产免疫+化疗
* l4 L2 ?2 }( _+ Y( ^0 L# j2 N

患者接受IO联合治疗3天后开始出现明显乏力，浑身酸痛，每日伴随间断性发热至39℃，气
3 S% z  g5 e1 R) z$ S4 r3 n2 r
. [) S9 {, q* O' A; q% a; b8 ?
' C9 O# N9 t  r" q促，呼吸困难，咳嗽加剧，持续时间长，体感差。经一周广谱抗生素治疗无效，CT检查无异
1 T' Z4 U. Y) J9 [5 x

常。10余天后，血检白细胞数目正常值，C反应蛋白>136mg/L，医生未考虑激素干预。又
- T5 j7 ^, ?: \1 r

% h/ ]4 c7 A3 L1 Q* T经持续发热一周后，患者送往ICU抢救，再次经CT检查，双肺全白，结合临床考虑免疫性肺

( ?  R% G7 }* R% b  W炎，抢救无效。

& ^$ F) p# V0 Z6 r: Q9 [                               
登录/注册后可看大图

1 \0 o+ }+ Z# r4 E  [5 h

( x) H1 V  Y+ H$ u+ N) b  z

病例二
1 A! P; B9 k; z- u

患者女性，50岁+，肺肉瘤样癌伴少部分鳞癌晚期，无突变，PD-L1>50%+


- c" V$ `- V& k/ I  z

一线治疗方案：K+紫杉醇+铂类。

患者接受IO治疗后，一周内即出现明显发热，咳嗽，呼吸困难，气喘，胸闷等症状加剧，血

液检测白细胞数目正常值，C反应蛋白>100mg/L,患者意识不清醒，结合临床累及>70%肺

. Z+ I" e) x) q* t叶，考虑重度免疫性肺炎，送往ICU抢救，经一周泼尼松激素治疗，患者临床症状缓解，逐
: b/ N/ v  {, a8 _6 L+ o5 N5 G
  W! J" |* T/ C0 g7 [; w1 |渐转好，疼痛缓解，呼吸，咳嗽均缓解，四周后体力恢复，经CT检查，50%PR,肿瘤明显退
+ |2 T; @$ E- J, H; m* [
缩。患者因重度免疫性肺炎，暂停IO治疗，肿瘤持续缩小,后期患者再次挑战IO治疗，因肺
+ ~8 C8 o. q5 o, X) G) ~$ B
部重度感染患者不幸离世。
) P+ H8 w& g- Z: u* W8 Q3 L

; c. U) a) P& T, U0 N

病例三

* O- k! O! p" O& _, X8 ~

患者男性，65岁+，肺肉瘤样癌晚期，Met突变，PD-L1>80%+
) M( O- [& G2 L' ~

一线治疗方案：紫杉醇+卡铂 无效；

" J' \; F# |/ p: {/ `; W7 O1 O二线治疗方案：克唑替尼 一个半月后耐药；

! p0 N' \1 p. T- ?9 h) ?
1 ~1 P7 _4 R( U/ h9 b" t; W; S2 M
2 z2 v. n6 o1 f0 x2 |) |4 O! j! A

三线治疗方案：K+白紫4周期后单K维持
1 h: S8 \4 U% n/ ]* ?, v. a。

患者接受IO联合治疗后，出现乏力，皮疹，稍许咳嗽，浑身酸痛等副作用，发热至40°，同


0 i; E* ~+ M6 O3 R. w2 ]时服用双氯芬酸钠缓解骨肉疼痛，持续至20余天后经血检查C反应蛋白>118mg/L,CT影像
0 x  W/ }+ l7 u

学评估，肿瘤明显缩小。

3 V: K- f8 |- ]+ L6 O% H* T
  b9 ~1 _( ^# f5 {" C/ f- f# ^

8 u1 S0 b! C; m$ o6 M5 _

$ N0 q% Y5 g7 J" S5 j( d# F                               
登录/注册后可看大图

" k& ~! C1 g8 R0 J
# i5 V: T! z+ ]

9 W% p8 ~: ]' m/ c! c                               
登录/注册后可看大图

' O1 R/ z; X7 g. `& k; q+ }% P
, ?) u& G1 x( Y, \

病例四
6 Y9 E5 D: V. v

/ |/ j9 @1 w3 R! p

患者男性，50岁+，肺疑似含腺癌(后确诊大细胞肺癌)晚期，KRAS TP53突变，PD-
1 ]! X( a- n# {) N* y; }- ]# m

L1>50%+

3 I5 w& C( E5 q; l6 b7 ^
6 g+ _! G8 l- _# T  e5 R5 i

一线方案：卡博替尼；

  z0 _) p' g' q6 e7 E, f

二线方案：PD-1单药。

6 `, q* K) x/ t
% Q: ~; p. c+ b

患者接受PD1治疗第12周后时出现发热至38℃，咳嗽加剧，流涕，浑身酸痛等重感冒症


状，卧床5天，随后血检复查C反应蛋白持续升至90mg/L，又经两周后影像复查，肿瘤明显


. Y$ t" m/ E. j: }6 G1 t缩小。

9 j6 q6 F+ N: m, k

                               
登录/注册后可看大图

* ~1 D1 ]/ O2 V, f! [
! S* U' n' u+ G. a- ?  R6 z" Q
+ ~9 U2 G4 S1 }. `  f
% J  K  V3 X3 M) ~, t

病例五
# B: v* c& f; w0 s

患者男性，60岁+，肺鳞癌三期，PD-L1>70%+，TMB12

+ U0 p3 n) G. U: i7 o
: e4 U- V7 N/ I* C7 Q2 u5 M

一线方案：白紫+卡铂+K药
7 V0 T% |/ m2 j3 {* Z
' `. `$ i5 b1 u7 o$ Z1 L' k2 i3 I
2 F" U  c- T' u' n. L" o" H( o。

患者接受白紫+K四次联合治疗后，肿瘤大面积退缩达到90%PR，随后继续选择单K治疗，
2 A2 m& H  N# y! q8 Q

3 P, h" s) y# ^8 m在接受第七针单K后，患者体感出现不适，主要表现为背痛，略有咳嗽。血液检查C反应蛋白
" v) M8 s1 f6 ?$ q) ?# A8 Y/ d' ?

7 i3 i: a# b7 a3 L" h& u/ W  K. W13，中性粒细胞略高。患者于30天后出现发热37.8℃，咳痰略带血丝，背痛等症状，期间
5 a7 Q7 k! v; L

. A( @8 |$ K# Y3 w: T: O
4 u7 W4 W& q7 V( c2 `# I
/ T3 P6 c" N- R* b" |4 H抽血化验，C反应蛋白升至70mg/L +,影像呈大面积扩散，结合临床，疑似免疫性肺炎。


( j  Q! }8 i) X4 L7 d" [, H8 `8 s

. u9 u, m" J5 O7 N$ T" B. O) G3 C

/ B8 Z5 E: t3 M

                               
登录/注册后可看大图

, G/ Z" X# D4 }) i; _2 |4 A

% X6 l# ]9 r  G. C

给于抗生素及泼尼松进行治疗，一周后患后症状缓解，4周后患者影像复查，影像大面积退
6 O) F. c) i# h  e7 g
, O7 N' |  K0 V" q1 ], V' p& \
3 K! i& B+ g. r  O! l( K: g
缩，近乎CR。
* p* i. t% I# }2 p& q+ l
% K, I% M# A) ~1 c7 g
# \. t6 [5 r  U. O4 `

8 ?  U- g0 I% K% g) o; l                               
登录/注册后可看大图

/ ]- ~# z& E1 u, O9 x
4 n0 V: R) I; L9 Q5 j
+ x+ N9 i& ?; @
% [1 E, o1 U4 c# n( R
9 o0 u) f6 b  d1 @

                               
登录/注册后可看大图

, G$ q' V% v2 V- z7 w" @6 h

综上，患者在接受免疫治疗过程中，淋巴细胞在经历了激活，反应，凋亡直至衰竭的过程，
4 l! P- l9 X; P: p1 F


; [! \5 Z" b, H9 |% W4 x  t
! [* k- [9 ~1 `' p$ I! c1 T可能会导致体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡，出现全身性炎症反应的高免疫状态。
( S0 w7 |. S8 ]# G; [# |# z8 N
* U& U; R; t8 ]2 T8 w0 {
3 J! D, G/ o& G

免疫性肺炎作为免疫治疗中风险最高的不良反应之一，其可能发生在患者接受免疫治疗开始

到结束的任何时间点（中位时间在2.8个月左右），常见的临床表现为气短或呼吸困难、胸


3 m/ i7 c- p3 Y$ K7 v痛、咳嗽、发热和低氧，早期影像学或无明显像，加重时肺损伤呈多样性，可包括磨玻璃
; E; d  Y+ H5 F+ q+ x2 I
. A2 d. W  j' G  O影、实变、纤维条索、网状影等。结合病理，最常见为机化性肺炎、特异性间质性肺炎、弥

漫性肺泡等。可为急性、亚急性，慢性，隐匿性，爆发性病程。

& A, ^9 U% R  a( H" [% D% C0 n

轻度免疫性肺炎患者一般可暂停用药选择口服激素治疗，重症应接受口服/静脉激素治疗，
/ P5 m5 z3 _0 d

& R9 y6 B3 ^8 ]& `5 V, r) i缓解不佳需接受英夫利昔和环磷酰胺免疫抑制剂治疗。
+ B6 g- v  M9 D& \4 A

6 r1 i7 S' k+ n8 D
9 p3 u7 ]2 J: I! D  E5 W$ w; g4 c; f

" T1 `0 J* I' W: b2 q6 J

                               
登录/注册后可看大图

' U3 z7 v$ e2 I' f2 U* L% Y* {

                               
登录/注册后可看大图

3 r) c" }2 W$ X: b. ]


+ f( [- I  X( }2 G

临床上，由于免疫性肺炎的特异性，缺乏影像，血清标记物的相关诊断依据，但结合实验室
* m6 p$ a& i1 u/ y: E
- t% a9 |$ S9 g+ q% s' g  H
0 p) o* A$ p* h3 i+ j, Z# q( e查据资料，及现实患者中的经验总结，我们发现炎性指标“C反应蛋白”作为一项灵敏度
8 @3 U. }' O" g5 n$ X5 z# M( a# A& W
; x. Q7 s' Q5 x, ~, \  f- N! L
9 o2 e# n% c& o. o; r  z高，特异性强的机体炎症反应指标具有较为明显的相关性，常呈现短期内连续显著的上升过

( A0 o9 R. S+ V7 @程。

- U; o0 z8 [2 r- P' X: k& h

                               
登录/注册后可看大图

8 Z# G, v6 z. j6 T( T& K4 e, K


- z8 v/ x( R0 u( X9 {/ T! O: N3 l9 Z

当我们大开脑洞，将“炎症型患者“与“C反应蛋白”、“免疫性肺炎”三者联系到一起，
9 j5 F3 ]+ ]" D1 m  M

  a8 F( {9 f# A% H4 [6 N
2 m; i3 o. c6 R: h4 B/ L5 B& N/ S
) s! |; d3 P; i* t2 G6 ^也不难解释，为何少数“幸运儿”经免疫性肺炎后达到大面积肿瘤退缩的良好疗效

2017年Nature杂志发表过一篇综述免疫环境的文章写道：“免疫炎症型对免疫治

0 H3 }4 M; W  F) C- u
疗应答最佳，联合化疗是有效的”。当免疫驱动肿瘤的局部炎症反应，使免疫系统能够靶向
3 U! N  R# q) d8 a1 h3 Z3 \/ K
4 a3 ~* r- Z  G4 ~& l+ G' U
4 ?' {% M( `7 L8 w并攻击全身的肿瘤细胞时，“免疫炎症型患者”便出现了明显的应急反应。是否能观测到
; b. ?, P# b3 u4 `8 ?8 ]

; }8 {" ~) W) t: U标记物，如何利用好“C反应蛋白”这把敏感的双刃剑，及时合理的应对irAEs，将免疫治


9 [, @8 @, z0 }疗“优势患者”转危为安，这些都值得我们更广泛的关注和思考。

' l' T$ w6 q4 C# Z8 P$ m5 F. s

2 e4 |, n& M) g# ^0 v

参考文献：

. k& A1 w0 V7 a

1. 周光炎.免疫学原理（第四版）
8 y9 P7 F& X; G: @8 d
6 Z' _6 O1 B  H. c

2. 曹雪涛.医学免疫学（第六版）
& S4 `4 e* S7 v
  L: s* p1 _0 M8 |* `( O

3. Postow MA, Sidlow R, and Hellmann MD. Immune-related adverse events


associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med, 2018; 378: 158-68

0 X' {/ \" |( Y0 k. j. |

4. 《中国肺癌杂志》2 0 1 9年10月第22卷第10期 Chin J Lung Cancer, October 2019,

- A  L5 n5 J' U. o( S4 y- Q: F
Vol.22, No.10

1 j2 {& h" M3 G* A  \) F) B

5. CRP in SSc: Identifying a Severe Phenotype—Persistently elevated levels of C-
2 k0 M/ I) W# {4 [: j& T, s

/ [7 Z1 [6 a% w# d" [2 T$ j* I1 z7 |
reactive protein indicative of worse systemic sclerosis, study
  I7 x% f9 d* v" u4 J; k1 u$ U
' W: R' V, O& O; M
3 x; S6 G2 `! i' Nshows.medpagetoday.December 06, 2019.
, C8 G2 e' r- ^7 ?

6. 蔡修宇 黄志锋NCCN免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版本（3）
9 K6 G& T# X9 Q, Q
( _2 t$ J1 |7 L$ a

7. Nature2017Jan18.541(7637)321-330

+ O) I; T2 w3 F* Z/ {+ A/ _4 R: c6 o
* t) a1 ^; M& a1 r( \$ L8 c# F& A

免责声明：

本文仅代表作者个人对文献的解读和理解，不代表任何集体或者官方观点，也不可作为临床
% ^& \! B: G- C8 K0 e


" v% z/ f1 I# H  b3 g6 [证据和治疗依据。

! z7 s) ]! j6 q

才华与颜值齐飞的Vv所写的这篇C反应蛋白的重要表征意义，源自于一个病友的父亲，在采用PD—1和化疗方案之后，C反应蛋白100多，出现了大白肺这种免疫性肺炎的症状，由于未能及时采用激素冲击治疗，导致短短一个月之后去世。这篇文章的重要提示就是免疫治疗时一定要注意C反应蛋白的指标，以便及时判断是否出现免疫性肺炎的副作用。

来自安卓APP客户端

如果患者本身平时超敏C反应蛋白就高，那适合用免疫治疗吗？好怕会出现夺命肺炎。

来自苹果APP客户端

可不可以认为如果没发生免疫性肺炎的话，就说明免疫治疗对癌细胞也没有进行攻击，最终会导致缓解程度不高？谢谢

我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

来自苹果APP客户端

bobo36 发表于 2020-05-15 23:00
我们家免疫性肝炎，但超敏c为正常数值

. [$ m4 ~3 _& u; x% G( k请问你家免疫性肝炎怎么处理?

来自安卓APP客户端

xiaorain 发表于 2020-05-16 14:45
请问你家免疫性肝炎怎么处理?

. ]- e$ z) A- X, f3 q口服激素。。。。。。。

来自苹果APP客户端

这么好的文章收藏了

来自安卓APP客户端

我家c反应蛋白在打完第三针k药后从正常值持续升到35了，这个是否意味着有免疫性肺炎？

来自安卓APP客户端