恩曲替尼对NTRK／ROS1强大活性

! f6 R+ d  X+ [- h8 a; ^8 Q
2019年8月15日FDA批准Entrectinib用于患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤（不限癌种）的患者
*2012年10月至2016年3月对Entrectinib进行两项（ALKA-372-001和STARTRK-1）1期临床实验总共119例晚期实体瘤患者。其中包括原发性脑，头颈部，肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤，肾细胞和卵巢肿瘤。主要71例是NSCLC，其次是胃肠道肿瘤18例
/ F3 F  h+ f+ }: u3 w*60例基因重排融合涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK。
*53例有其他分子改变，大致为突变、扩增、拷贝数变异或插入/删除，
*6例未知的NTRK1/2/3、ROS1或ALK改变。
结果
4 ~$ m9 ?( ~  I. p: h" i4 ~# \; K*肿瘤中没有包含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排融合的患者中未观察到反应。
*但1例ALKF1245V突变神经母细胞瘤患者除外，确认的部分反应(PR)持续了8.3个月;由于临床获益，该患者在研究治疗中坚持了3年半以上。
$ R, a5 i+ `& F0 k8 g*25例复发基因重排涉及ROS1 (n = 6)或ALK (n = 19)的患者在Entrectinib之前分别接受了ROS1抑制剂(crizotinib)或ALK抑制剂(crizotinib、ceritinib或alectinib)，未观察到任何反应。19例ALK患者中有13例曾接受过一种以上的ALK抑制剂，其中2例曾接受过两种以上的ALK抑制剂。
& Q  S( n1 C3 |2 r0 y. Q25例一线使用Entrectinib，其中24位颅外实体瘤和1位胶质神经胶质瘤
患者的具体分子概况

; W6 C  \+ {5 G$ w& s* A; G24例颅外实体瘤患者的瀑布图
*3例NTRK1 /2/3重排融合，客观缓解率（ORR）为100％。
$ F& z# Z) t$ ~& K; J! {6 V2 Y$ w*14例ROS1重排融合的实体瘤中，ORR为86％，2例肿瘤完全消失。
! s& X, _+ J# z% Z% r) H*7例ALK重排融合的实体瘤中，ORR为57％。
*24位患者中位肿瘤降低了60％。
5 S# ^$ {/ T3 u0 K7 Y0 M5 B; `
数据截止日期为32个月的ROS1患者中，ROS1和ALK重排融合中位PFS分别为17.4个月和7.4个月。3例NTRK融合的，PFS分别为2.6个月，4.6个月和15.1个月
6 U$ d# {" h$ R3 U% f
颅内活性
, E. ]2 y, W3 Z! S# z: z' b在25例有32％的患者在接受Entrectinib治疗之前已有脑原发或脑转移。反应63％。值得注意的是，一名非小细胞肺癌NTRK1重排患者未接受放射治疗的情况下发现了15至20个脑转移灶，在15个月内脑部肿瘤完全消失。
& f& o" `. |* B/ V; Q5 |% x
剂量
8 P& h/ S- ^3 b' S9 C% l空腹或随餐
" r9 O: @& |# O6 ]成年人每天一次600mg
≥12岁的儿童和青少年
表体面积 0.91至1.1 m 2：口服：每天一次400 mg
: N- P# a* L# _& p" v2 }表体面积 1.11至1.5 m 2：口服：每天一次500 mg
表体面积 > 1.5 m 2：口服：每天一次400 mg
  N- A% d! S0 N5 a7 U! j# I副作用
0 e- t: S  z7 X7 \; L6 }) g（ALKA-372-001或STARTRK-1）


参考文献
( f' Y$ g* N( @% H9 V0 B2 z1 s" ZNote: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online
# P8 \- a9 h  k) e" jS. Siena, L. Giannetta, G. Cerea, G. Marrapese, M. Schirru, A. Amatu, K. Bencardino, L. Palmeri, A. Sartore-Bianchi, A. Vanzulli, S. Cresta, S. Damian, M. Duca, and F.G. De Braud are ALKA-372-001 investigators.
A. Drilon, S.-H.I. Ou, M. Patel, M.J. Ahn, J. Lee, T.M. Bauer, A.F. Farago, J.J. Wheler, S.V. Liu, R. Doebele, and A.T. Shaw are STARTRK-1 investigators.