大肠癌分子靶向治疗进展

在本届ＥＳＭＯ会议上，许多研究者报告了有关肿瘤分子靶向治疗方面的研究进展，现将大肠癌分子靶向治疗的结果做一综述。

    抗ＥＧＦＲ单抗

    １． 西妥昔单抗 Ｂｏｎｄ等的研究结果显示，西妥昔单抗单药或联合伊立替康治疗上皮细胞生长因子受体（ＥＧＦＲ）阳性、伊立替康耐药的晚期大肠癌，可减轻患者对伊立替康的耐药，提高生存率。

    Ｃｕｔｓｅｍ等报告了一项多中心Ⅱ期临床试验，联合西妥昔单抗和ＦＯＬＦＯＸ４方案一线治疗４３例ＥＧＦＲ阳性转移性大肠癌患者，总有效率达８１％，疾病控制率达９８％，而且相对安全。

    ２．其他抗ＥＧＦＲ单抗 Ｐａｎｉｔｕｍａｂ、ＥＭＤ７２０００和ｈ－Ｒ３等均为人源化抗ＥＧＦＲ单抗，半衰期更长。一项Ⅱ期临床试验结果显示，采用ＡＢＸ－ＥＧＦ联合ＩＦＬ治疗ＥＧＦＲ阳性转移性大肠癌，患者耐受性良好，而且初步显示出临床疗效。

    小分子酪氨酸激酶抑制剂

    小分子酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩｓ）也是目前研究的热点之一，ＴＫＩｓ包括可逆性（如吉非替尼、埃罗替尼）和不可逆性（如ＥＫＢ－５６９）两类药物。

    单用ＴＫＩｓ治疗大肠癌无效，目前研究均是联合化疗。吉非替尼联合ＦＯＬＦＯＸ４治疗难控制的晚期大肠癌，有效率为２３％。

    另外， Ｚａｍｐｉｎｏ等报告了一项Ⅱ期临床试验结果，以吉非替尼联合简化的ＦＯＬＦＯＸ６治疗ＥＧＦＲ阳性晚期大肠癌患者。目前已入组了３７例，在２５例可评价疗效的患者中，２０例有效，４例稳定，１例进展。同样，埃罗替尼联合ＦＯＬＦＯＸ４治疗难控制的晚期大肠癌，有效率达到２３％，疾病控制率达到７３％。

    Ｆｏｌｐｒｅｃｈｔ 等报告了ＥＫＢ－５６９联合ＦＯＬＦＩＲＩ方案一线治疗进展期大肠癌的Ⅰ期临床试验的初步结果，有效率达到３８％，疾病控制率达到８５％。

    Ｓｔｅｗａｒｄ和Ｖａｎｈｏｅｆｅｒ 等分别报告了分别以ＰＴＫ／ＺＫ联合ＦＯＬＦＯＸ４或ＦＯＬＦＩＲＩ方案作为一线治疗转移性大肠癌的Ⅰ／Ⅱ期临床试验，ＰＴＫ／ＺＫ安全，耐受性较好，取得初步临床疗效。两项联合ＦＯＬＦＯＸ４的Ⅲ期临床试验正在进行之中。

    ＳＵ５４１６也是一种ＴＫＩ，两项Ⅲ期临床试验分别联合５－ＦＵ／ＣＦ和ＩＦＬ一线治疗晚期大肠癌，提示不能延长生存期。

    抗ＶＥＧＦ的单克隆抗体

    贝伐单抗（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）是人源化抗ＶＥＧＦ单克隆抗体。既往临床试验发现，贝伐单抗联合５－ＦＵ／ＣＦ治疗晚期大肠癌，在有效率、疾病进展时间和生存期方面均优于单用５－ＦＵ／ＣＦ的化疗组。

    Ｋａｂｂｉｎａｖａｒ报告了贝伐单抗联合５－ＦＵ／ＣＦ或单用５－ＦＵ／ＣＦ治疗２０９例不适合接受依立替康治疗的晚期大肠癌患者。结果显示，贝伐单抗联合５－ＦＵ／ＣＦ能显著延长无病生存期，可作为晚期大肠癌的一线治疗方案。

    贝伐单抗联合ＩＦＬ一线治疗晚期大肠癌的大样本Ⅲ期临床试验也取得了令人鼓舞的结果。

    Ｈｕｒｗｉｔｚ等报告，患者手术后２８～６０天接受贝伐单抗治疗，出血发生率并不显著增加。因此，贝伐单抗安全性较好。

    选择性ＣＯＸ－２抑制剂

    塞来昔布为选择性ＣＯＸ－２抑制剂，能使家族腺瘤性息肉病（ＦＡＰ）患者息肉数目减少，体积减少，已被ＦＤＡ批准治疗ＦＡＰ。

    Ｌｉｎ进行的研究表明，塞来昔布和卡培他滨联合应用能减少手足综合征，并能延长疾病进展时间和生存期。

    此外，尚有其他ＣＯＸ－２抑制剂（如罗非昔布等）也进入了临床试验，目前有４项大样本Ⅲ期临床试验正在研究ＣＯＸ－２抑制剂在辅助治疗中的意义。

    治疗方法

    与传统的化疗药物相比，靶向药物更多为抑制剂，常需要和化疗联合应用。如何联合用药、如何选择合适的患者，才能使疗效最优化？如何预测疗效？ Ｓｃａｒｔｏｚｚｉ 等报告，ＥＧＦＲ在大肠癌原发灶和转移灶表达并不一致，低表达和ＥＧＦＲ阴性的患者能否从针对ＥＦＧＲ的靶向治疗中获益？目前尚不清楚。

    本届大会上， Ｇａｕｄｒｅａｕｌｔ报告，采用每３周注射贝伐单抗７．５ ｍｇ／ｋｇ与目前较多使用的每２周注射贝伐单抗５ ｍｇ／ｋｇ相比，药代动力学相似，提示可以延长单抗注射间隔。这有利于改善患者的生活质量，同时还可以与化疗方案同步。

    我们可以预见，在未来的十年中，靶向治疗有可能成为大肠癌的常规治疗方案，并将使更多的患者受益。

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