之十二：HER2通路和HER2基因
通路和基因是两个概念，本帖开始时已经说过，不再重复。这里先说HER2通路。人类表皮细胞生长因子受体2是由原癌基因HER2编码的、具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，是表皮细胞生长因子受体（HER）家族成员，在肿瘤发生和胚胎发育中发挥着重要作用。HER家族成员包括HER1（EGFR）、HER2、HER3、HER4。受体间可形成同/异源二聚体，诱导酪氨酸激酶活化，从而引起细胞内信号级联反应，导致下游信号分子激活，刺激细胞增殖、发育、分化、迁移及肿瘤形成。HER2介导的胞内信号途径主要包括MAPK和PI3K/AKT途径，这些信号通路上的关键分子标志物包括AKT、BRAF、KRAS、HRAS、NRAS、MAK1、PI3K和PTEN。
从上述所列的分子标志物看，这HER2通路也如EGFR通路，包含众多的影响肿瘤生长的东西，所以我们在治疗实践中常把HER2与EGFR混合为一。
现在说说HER2基因。
HER2在许多上皮细胞来源的肿瘤中过度表达，如乳腺癌（25%~30%)、卵巢癌（25%~32%）、原发性肾细胞癌（30%~40%）等。在非小细胞肺癌中也有不少（具体多少未找到相关资料）高表达。
目前，已开发了多种靶向作用于HER2的抗体药。曲妥珠单抗（Trastuzumab）是首个（1998年）被FDA批准上市的靶向HER2的人源化单克隆抗体；拉帕替尼（Lapatinib）是EGFR和HER2的可逆性又重抑制剂；帕妥珠单抗是第一个被称作“HER二聚化抑制剂”的单克隆抗体，能通过结合HER2而阻碍HER2形成二聚体；T-DM1（Trastuzumab emtansine）是曲妥珠单抗与细胞毒性药物偶联的药物。这些具有阻碍HER2功能的靶向药物均获得美国FDA批准上市，用于治疗晚期乳腺癌。
当然，还有我们非常熟悉和比较熟悉的BIBW2992（阿法替尼）、PF00299804（dacomitinib）、HM781-36B（Poziotinib），它们都如拉帕替尼抑制EGFR和HER2，它们不但可以用于HER2阳性的乳腺癌，也能用于一切HRE2高表达的癌，譬如本论坛的BLUEST曾用BIBW2992成功地控制其母亲的肝内胆管癌；譬如老马曾用BIBW2992成功地控制其父亲的肺鳞癌长达18个月……我们论坛的成员使用这类药物抑制HER2的经验已经相当丰富。
然而让我们头痛的仍是“耐药”问题。2992有效时间不长，再次使用有效率下降，究竟是2992使用过程中产生和积累T790M过多？还是在使用2992之前或使用过程中HER2通路的下游信号分子被激活？我们怎样做才能扫清道路，让2992一类药物发挥更完美的效果？论坛的成员已经或正在进行多种的联合用药尝试，我们还需继续努力。 憨叔总结很贴切，易瑞沙、特罗凯耐药后，在绝望中是2992给了我们很大的惊喜，但一般2992都会很快耐药，短则1个多月，长则3个月，能做到像老马那样真的很少。
就我父亲而言，2992一共用了三次，第一次2012年底特罗凯耐药后用了60天，效果非常好，第二次是2013年7月用了41天，效果也很好，第三次是2013年3月用了41天，效果不太好，右肺转移。 分析透彻，有幸分享，憨兄超人也 谢谢憨叔，学习了。确实，耐药的出现是靶向用药的死结，如何防止耐药出现到现在为止都未知。 感谢憨叔的指导，我老公肺腺癌IV期，准备上靶向药，正好学习下 终于等到憨叔又更新了！ 菜鸟学习中。。。。。
之十三：第三通路——FLT3通路和FLT3基因
本帖最后由 憨豆精神 于 2014-6-4 19:08 编辑先看FLT3通路的描述：
FLT3（Fms-like Tyrosine Kinase-3,fms-样酪氨酸激酶-3）是III型酪
氨酸激酶受体（Receptor Tyrosine Kinase III , RTK III ）家族成员。正
常情况下FLT3在骨髓、胸腺和淋巴结的造血组织中受限表达。FLT3配体（
FLT3L）由骨髓基质干细胞及其他细胞分泌，并可协同促进其他生长因子
，促进干细胞、祖细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞的增殖。
FLT3L具有显著活化造血干细胞的功能，被认为是干细胞生长因子。
当FLT3L与FLT3结合，后者发生二聚体化，酪氨酸残基自身磷酸化激活，
从而激活RAS，进一步激活下游的信号分子如RAF、MAPK、ERK激酶。位
于FLT3通路的关键分子标志物包括AKT、BRAF、KRAS、HRAS、NRAS、
MEK1、PIK3和PTEN。
这又是我们完全陌生的通路，上述文字给我们深刻印象的是“骨髓、
胸腺和淋巴结的造血组织“，还有”干细胞““祖细胞”和“树突细胞”
、“自然杀伤细胞”，让人不得不对它立时畏惧和重视。
现在来看FLT3通路里的FLT3基因。
FLT3在恶性血液病如70%~100%的急性髓系白血病（AML）、急性
淋巴性白血病（ALL）、部分T-ALL与慢性粒细胞白血病（CML）急性变
期表达常增高。FLT3L/FLT3在淋巴细胞增殖中发挥着重要作用，有望成为
白血病治疗的新靶点。
研究显示，FLT3L与FLT3结合激活PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）和RAS
途径，可促进细胞增殖，并抑制细胞凋亡。癌基因NRAS的点突变在AML
中发生率为15%，KRAS突变发生较少（少于5%），HRAS突变罕见，然
而受体酪氨酸激酶RTK－RAS通路中的FLT3的突变在AML中发生率高达
15%~30%。
FLT3的抑制剂可能成为FLT3突变的血液病患者的治疗方向。自1996
年发现FLT3在AML高表达，到2005年已有14种FLT3抑制剂进行了AML临
床试验。
多项研究证实，存在FLT3/ITD（内部串联重复）突变的患者对ELT3抑
制剂的敏感性相对较高。另外，FLT3被发现与AML和急性早幼粒细胞白血
病（APL）的预后存在相关性，FLT3/ITD突变的患者预后较差，生存期短
，尤其是对于复发的患者。
上述文字，主要针对白血病患者，但因为FLT3L与FLT3结合便会激活
PI3K和RAS，这两个东西可以促进肿瘤的增殖和抑制肿瘤的凋亡，因此并
不是与非白血病的肿瘤患者无关。
在我们已知的靶向药中，共有4种药含有FLT3靶点，那就是以非常多
靶点著称的多吉美和索坦，还有多维替尼和国产药法米替尼。这4种药为何
在设计的时候包含FLT3？使用这4种药于我们会有什么特别的益处？我们
一时无法知道，但是如果我们过作基因检测知道FLT3高表达的话，我们就
容易确定是否使用那4种药了。