一代TKI联合化疗药（印度2019）

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本帖最后由言霏雨于 2021-5-12 01:06 编辑

印度孟买的这项随机，开放标签的III期研究比较了晚期NSCLC且EGFR阳性的患者一线接受吉非替尼与吉非替尼联合培美曲塞和卡铂的疗效差异。印度临床试验注册标识：CTRI / 2016/08/007149。

入组
在2016年8月至2018年8月期间，招募了350名患者，174名患者被分配到Gef + C组，而176名患者被分配到Gef组。

两组患者基线情况相似，都具有较高脑转率（17%-19%），大部分患者ECOG评分为1，Del19患者占比较多。

治疗方案
联合组患者接受每天一次口服吉非替尼250 mg，并在第一天接受了静脉输注培美曲塞500 mg / m 2和静脉输注卡铂（按Calvert公式计算，AUC取5），21天一个周期，总共四个周期，然后进行每21天一次培美曲塞（500 mg / m 2）维持治疗。单药组只接受每天一次口服吉非替尼250 mg。直到疾病进展或不可耐受。

结果
截至2019年3月19日，患者的中位随访时间为17个月（7 - 30月）。

联合组中162名（93％）接受了至少一次疾病重新评估扫描。达到的最佳放射学反应5例（2.9％）CR，126例（72.4％）PR，22例（12.6％）SD和9例（5.2％）PD 。

单药组中161位（92％）至少进行了一次疾病重新评估扫描。取得的最佳放射学反应1名（0.6％）患者CR，109例（61.9％）PR，39例（22.2％）SD和12例（6.8％）PD。

联合组的客观反应率（CR + PR）高于单药组（分别为75.3％[95％CI，68.3％ - 81.1％] vs 62.5％[95％CI，55.1％ - 69.3％]；P = 0.01）。联合组的中位反应深度（使用从基线开始的最大肿瘤改变测量）为-56.4％（IQR，-41.2％至-69％）和单药组-43.5％（IQR，-25.2％至-60％）。

237名患者（67.7％）发生了PFS事件（单药组组为99名患者，联合组为138名患者）。
因此评估的中位PFS分别为联合组16个月[95％CI，13.5 - 18.5月] vs 单药组8个月[95％CI，7.0 - 9.0月]（HR 0.51；[95％CI，0.39至0.66]；P <0.001）。

亚组分析中也都显示联合组更加受益。

联合组中的66例患者（37.9％）和单药组中有106例患者（60.2％）发生了第二次PD事件。联合组PFS2为23个月（95％CI，19.3至26.8个月），单药组为14个月（95％CI，12 - 16月）（HR 0.69 ；95％CI，0.53 - 0.92；P <0.001）。

122名患者（34.9％）死亡（联合组为42例，单药组为80例）。与单药组相比，联合组的OS有统计学上的显著延长（估计的中位OS分别未达到 vs 17个月[95％CI，13.5 - 20.5月]，HR 0.45； 95％CI，0.31 - 0.65]；P <0.001）。

如上图PD时最常见的转移是胸腔内，脑（膜）转率大约10%，发生PD时的一半患者ECOG评分为1同时约30%患者评分已至3-4。联合组PD后多为继续沿用原化疗方案或变为单药化疗，而单药组大多沿用吉非替尼或开始了含铂的双药化疗，两组奥西替尼的使用率都不高。

安全
联合组中139名（80％）完成了培美曲塞和卡铂的四个疗程；14例（8％）接受了3个周期，5例（3％）接受了2个周期，11例（7％）接受了1个周期。在培美曲塞和卡铂的最初四个周期中，有22名（13％）需要降低剂量，其中16例（9％）是因为毒性反应6例（3％；低白蛋白血症，n = 5）因为患者自身相关因素。39例（22％）推迟化疗（> 1天），中位延迟时间为4.5天。22名患者（13％）接受了促生长因子。

联合组中137例（79％）接受培美曲塞维持治疗，中位接受时间为11个周期。18例（13％）在维持阶段降低了剂量，67位（49％）延迟化疗（> 1天），中位延迟时间为10天。

联合组中服用吉非替尼的中位时间为327天（IQR，205 - 518天）。有42例（24％）的患者因吉非替尼毒性反应而中断治疗，有30例患者（17％）因后勤保障（即患者忘记或用完片剂）导致中断治疗。其中毒性反应包括感染（n = 14），转氨酶或胆红素升高（n = 7），皮肤毒性（n = 5），腹泻（n = 5），粘膜炎（n = 1），间质性肺炎（n = 1），呕吐（n = 2），疲劳（n = 2），血小板减少症（n = 2），肾功能不全（n = 1），胰腺炎（n = 1）和甲沟炎（n = 1）。

单药组中服用吉非替尼的中位时间为260天（IQR，182 - 356天）。吉非替尼治疗51例患者（占29％），累积中位保留时间为5天（IQR，2至10天）。持有吉非替尼的原因包括后勤（n = 19），氨氮炎或胆红素升高（n = 8），皮肤毒性（n = 9），腹泻（n = 5），感染（n = 3），粘膜炎（n = 2 ），间质性肺炎（n = 2），呕吐（n = 1），疲劳（n = 1）和血小板减少症（n = 1）。

联合组的123例（75％； 95％CI，67.8％ - 81％）和单药组84例（49.4％； 95％CI，42％ - 56.9％；P <0.001）发生3级或更高毒性。与单药组相比，联合组与临床相关的严重毒性反应更常见（83例（50.6％）； 95％CI，43％ - 58.2％] vs 43例（25.3％）； 95％CI，19.4％ - 32.4％]；P <0.001）。

联合组中有30例患者（16.7％）因毒性而停用了培美曲塞，包括19例肾毒性（11％）。单药组中，有2名患者（1.1％）由于毒性反应而终止治疗（间质性肺炎，n = 1；非中性粒细胞减少症感染，n = 1）。吉非替尼组有改为另一种口服TKI（厄洛替尼，n = 9；奥西替尼，n = 2）。

官方讨论
联合用药使PFS几本增加一倍（16月 vs 8月），与此同时毒副作用也几乎增加一倍（严重不良反应 50.6% vs 25.3%），大多严重不良反应是与化疗导致的骨髓抑制相关。

我们设想最佳治疗顺序为一线TKI联合化疗或联合VEGF抑制剂，进展后采用局部治疗或根据基因突变采取不同方案（如：出现T790M可采用奥西替尼或其它三代药；MET、PIK3CA、BRAF可入组临床试验；小细胞转化则采用铂类或依托泊苷；无可用靶向突变则采用可联合VEGF抑制剂的化疗方案或免疫疗法）。

对于单药组可能的PFS、OS表现不佳问题，与较老的TKI报道（PFS，8-10个月；OS，18-28个月）相比我们的研究结果与之相似，可能的原因是基线EOCG（2）占比较多21%左右，且有较高脑转患者（17%-19%）。

个人讨论

开放、非双盲研究，非多中心，入组全为印度国内患者。
虽然联合用药PFS确实较单药提高了一倍但单药组PFS只有8个月着实不长，不知是不是因为印度基础医疗条件不高导致的。
虽然中位随访时间不长（17月）但评估的PFS2也取得了阳性结果很是喜人。
低微量元素的不良反应不容忽视。
两组奥西替尼的使用率都不高，报告中也没有提及T790M突变率，各种原因吧导致三代药使用率不高。
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参考
Noronha V, Patil VM, Joshi A, Menon N, Chougule A, Mahajan A, Janu A, Purandare N, Kumar R, More S, Goud S, Kadam N, Daware N, Bhattacharjee A, Shah S, Yadav A, Trivedi V, Behel V, Dutt A, Banavali SD, Prabhash K. Gefitinib Versus Gefitinib Plus Pemetrexed and Carboplatin Chemotherapy in EGFR-Mutated Lung Cancer. J Clin Oncol. 2020 Jan 10;38(2):124-136. doi: 10.1200/JCO.19.01154. Epub 2019 Aug 14. PMID: 31411950.