疑难问题讨论专帖

FGFR抑制剂蛮多的。

http://www.yuaigongwu.com/thread-10087-1-1.html

这几回的讨论，让人越发觉得“不是共军太无能，而是国军太狡猾”，其实还是共军无能。那些通道，那些因子，犹如一个布防极精密极完美的坚不可摧的阵地，到处是暗堡、地道、铁丝网、地雷……我们凭多吉美索坦阿西替尼等几板斧想获胜占地，没有不败的理由。
又读了老马帖的关于肾癌靶向药治疗的帖，有点想法，与这里讨论的主题暗合，就将那几点看法粘贴上来，老马、海猫和有兴趣的，请继续讨论。
....................................................................................
初步的学习心得：

1、仅用抑制VEGFR一类的药物不能走得很远(肾癌的靶向药治疗可能与肝癌的靶向药治疗相 同)。

2、每种药的有效时间非常短暂，都以周作单位计算。

3、在抑制VEGFR一类的药物中轮换使用靶点差异较大的，会有益处。

4、在使用抑制VEGFR一类的药物时，如果承受能力强(主要是能控制血压)，用抑制VEGF的阿瓦斯汀+一种抑制VEGFR的药物，会有益处。

5、在使用抑制VEGFR药物一段时间后，使用数周抑制mTOR的依维莫司会有益处，有可能清除之前抑制VEGFR或VEGF积累下来的缺氧因子。

6、在使用抑制VEGFR药物一段时间后，使用数周口服化疗药可能会有益处。

Cancer Discovery：双拳出击，对抗癌症(CMET  VEGF)201202


      近期来自加州大学旧金山分校的科学家们证实在癌症治疗同时靶向两种不同的分子能够更有效缩小肿瘤体积、阻断肿瘤侵袭，抑制肿瘤转移。这一研究发现有可能能够进一步改善抗癌药物联合治疗的疗效。相关研究论文发表在《癌症发现》（Cancer discovery）杂志上。
生物通报道  近期来自加州大学旧金山分校的科学家们证实在癌症治疗同时靶向两种不同的分子能够更有效缩小肿瘤体积、阻断肿瘤侵袭，抑制肿瘤转移。这一研究发现有可能能够进一步改善抗癌药物联合治疗的疗效。相关研究论文发表在《癌症发现》（Cancer discovery）杂志上。
领导这一研究的是加州大学旧金山分校的海伦-迪勒家庭综合癌症中心（Helen Diller Comprehensive Cancer Center）和心血管研究所成员、解剖学教授Donald McDonald博士。McDonald表示在这项研究中他们取得了令人鼓舞的实验结果。尽管他们是在一种神经内分泌胰腺癌模型小鼠中检测的这一双靶向策略，但同样广泛适用于治疗多种癌症类型。关于这一治疗策略对于人类前列腺癌、乳腺癌和其他类型肿瘤的治疗效果的临床检测实验已经在开展中。而这些实验检测中使用的药物也或是已批准上市或是已进入临床实验开发阶段。
在这项研究中，科研人员证实利用双靶向策略治疗小鼠成功地将侵入周围组织呈手指头大小的肿瘤及转移病灶缩小至了微球大小，并抑制了癌症转移。
McDonald 说：“这是一种组合方案——取两者的协同作用。你将2与2相加，得到的结果就是10。”
每个靶标的作用

两个靶标指的是多年来科学家们众所周知的两种癌症相关蛋白。它们都在恶性肿瘤中发挥着重要的作用。第一个称之为c-MET，它与导致致命性癌症的两个重要过程——肿瘤侵袭和转移密切相关。在临床上被当做癌症侵袭的重要标记物。第2个靶标指的是被称为血管内皮生长因子（VEGF）的蛋白。VEGF能够促进新血管生成。肿瘤借助于这一过程来扩张血管网络为自身提供营养。目前有大量靶向这两种分子的药物在开发中，其中一些已经上市。例如2004年，美国食品和药品管理局（FDA）批准了第一个由Genentech开发的药物Avastin治疗转移性结肠癌。2008年进一步获批用于治疗转移性乳腺癌。然而去年FDA撤销了Avastin治疗乳腺癌的批准。在进一步评估乳腺癌妇女服药后相对风险及效果后，FDA发现用Avastin阻断VEGF仅能在短期内减缓肿瘤生长，而并不能显著改善或延长大多数患者的生命。

“我们当时并不清楚Avastin为什么对某些肿瘤有效，而对另一些无效。同样也不清楚为什么一些肿瘤初期治疗有效，而后期却无效，”McDonald说。
两年前，当时任职于加州大学的Douglas Hanahan教授和同事们在实验中发现Avastin类似药物除了能缩小肿瘤，还存在一些意外的作用。这些药物可导致肿瘤呈高度不规则生长，侵入到周围组织，甚至扩散到其他器官，这表明阻断VEGF有可能导致肿瘤获得了更强的侵袭性和转移性。
McDonald研究小组确证了Hanahan的研究发现，并证实c-MET参与了这一过程。在最新的研究中，McDonald小组的Barbara Sennino博士和其他研究人员证实在小鼠中同时阻断c-MET 和 VEGF能够更有效治疗癌症，不仅减缓了肿瘤的生长速率，还抑制了肿瘤侵袭和转移。他们检测了两种VEGF抑制剂（一种中和抗体和舒尼替尼sunitinib）以及三种c-MET抑制剂（crizotinib, PF-04217903, and cabozantinib (XL184)）的疗效。证实相比于阻断单个靶点，同时抑制c-MET 和 VEGF对肿瘤更为有效。生
McDonald表示，这些有希望的实验结果仍需进一步的安全及疗效检测确证，或许只需要1年多的时间就可以将这些药物用于患者的常规治疗。

MYC抑制剂太遥远，但CDK抑制剂倒是可以考虑了。CDK抑制剂可以使细胞周期停滞在G1期，而抑制癌细胞增殖，跟抗血管生成疗法联用或许可以迫使癌细胞休眠，目前已经有CDK抑制剂临床实验了，PD-0332991（抑制CDK4、6）联合来曲唑对乳腺癌的II期临床实验已经完成了，副作用比较低，主要是疲乏和白细胞减少，只是I-II级毒性。单药对NSCLC的临床实验则在进行中。

还有不少CDK、VEGF双重抑制剂在临床前研究中，比如 ZK-CDK 抑制CDK1、2以及VEGF2、PDGF。

我看过的资料好像MYC通路响应CDK1,2.

HGF / c-Met的信号可能是一种很有前途的抗血管生成的战略目标。

肿瘤杂志 2月2013，42（2）:535-42。DOI：10.3892/ijo.2012.1728。出处：2012年12月6日。
通过c-Met的受体下游通路，PI3K/AKT，MAPK和STAT3，在CT26鼠的细胞，肝细胞生长因子调节血管内皮生长因子的表达

抽象
在本研究中，我们评估了参与肝细胞生长因子（HGF）/ C-Met信号与血管内皮细胞生长因子（VEGF）和缺氧诱导因子（HIF）-1α表达在下游通路磷脂酰肌醇3激酶（PI3K ）/ Akt的，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和CT26细胞信号转导和转录激活因子3（STAT3），以确定NK4强力的抗血管生成作用的机制。我们建立转基因CT26细胞产生NK4（CT26-NK4）皮下血管内皮生长因子的表达CT26肿瘤在体内和体外培养上清用ELISA法测定。印迹分析。HIF-1α的表达在核提取物进行了评估，通过实时逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测VEGF和HIF-1αmRNA水平。HIF-1α的DNA结合活性进行评价使用HIF-1α的转录因子检测试剂盒。我们的研究结果表明，同种的CT26-NK4细胞，血管内皮生长因子的表达降低，与对照细胞相比。在体外，HGF诱导的血管内皮生长因子的表达，抑制抗HGF抗体，NK4和激酶抑制剂（LY294002 PI3K，MAPK，PD98059和STAT3，Stattic）的。肝细胞生长因子诱导的HIF-1α的转录活性也受到抑制的激酶抑制剂。实时定量RT-PCR表明，HGF诱导HIF-1αmRNA表达LY294002和PD98059抑制，，但抑制Stattic。这些数据表明，PI3K/Akt信号通路，MAPK和STAT3通路，下游HGF / c-Met的信号，参与CT26细胞血管内皮生长因子表达的调控。HGF / c-Met的信号可能是一种很有前途的抗血管生成的战略目标。

真感谢大家为我们或亲人的病出谋划策，对于没有任何医学知识的我来说，这些理论就像天书样，但我还是努力的去看、去学习。我想有一个很实际的问题，也请各位来也讨论一下：

易瑞沙、特罗凯完全耐药后（一般连续使用超过12个月），大家都知道2992会有效，但时间一般都不长，同时，病人化疗无效或不耐受，那么，后续在不化疗的前提下、仅通过靶向药的治疗方案如何选择，恳请各位老师讨论一下。

根据憨叔的意见：在使用抑制VEGFR药物一段时间后，使用数周口服化疗药可能会有益处。是不是阿西等V靶点的药用两个月后使用化疗药替吉奥会有好处是吗？

四位专家在此讨论高深问题，我插不上话。但我有个疑问可否一提，欲求专家赐教：
小弟2012年11月查出肺腺癌4期，骨、肝、锥体多发转，原发部位肿瘤3.6x  nn，cea=174.先行两期力比泰化疗无效，2013年1月24日服特罗凯，2月25日CT比较所有病灶明显缩小,但cea=162。4月24日查cea=202,又升高，这时怀疑特耐药，开始准备购买2992，5月23日拿到2992及用具。因为按照赠药要求需对比吃特前后4月的CT,5月24日的平扫CT结果出来了，结果出乎意料肿瘤几乎不见了（包括肺、肝等转移地），我们让大夫量尺寸，说没打针（可能指增加CT），这末小量不出来。从去年11月到今天每月一次唑来磷酸。原准备今天结果一旦不好就开始换药呢。现在怎么办，继续吃特，还是换2992呢？，肿瘤缩小很多，为啥cea这么高？请专家指导一下，多谢！

可能最简单通俗的解释可以用三个成语来概括.
1. 南柑北枳
2. 盲人摸象.  
3. 众口难调.

第一个是说肿瘤个体的复杂性. 现在基本认为不仅每个人的肿瘤不同, 即使是同一个人的肿瘤里不同的位置, 甚至不同的肿瘤细胞也不同. 口号性的说法就是每个肿瘤细胞都不一样. 如果你再往上追溯, 复杂性就更强. 比如说你的肿瘤细胞是从哪种细胞来的? 就算都是肺腺癌, 也许一个人的肿瘤是从靠近支气管的细胞来的, 另一个是从肺泡来的, 还有一个是从干细胞来的. 他们的起始都不同, 基因表达也不同, 哪怕都是EGFR突变, 不难想象他们对治疗的反应也会有细化的区别.

第二个是说我们共军现在的确比较无能. 我们知道的都是一些片断. 比如VEGFR, 它不过是肿瘤生长的一个组成的节点而已, 有很多的重复路径可以绕过那些抑制剂. 可以想象如果你真把血管生成完全抑制了, 那肯定是人先死, 不是肿瘤先死. 再往细里说, 每个肿瘤对血管生成的依赖也不同, 而血管生成的主要方式也可能不同, 也许有的靠VEGFR1, 有的靠VEGFR2, 甚至其他的受体, 有的靠巨噬细胞分泌刺激因子, 有的靠other stromal cell, 再加上很多其他耐药机制, 药代动力, 等等. 所有的一切加在一起就决定了真正有效的概率会很小, 很短暂. 相对来说为什么EGFR管用呢, 因为那是肿瘤细胞生存的主要依赖, 是tumor cell autonamous.  简单说假如你看到的是大象耳朵, 派个老鼠钻进去, 好了, 大象死了. 这是撞上了. 那尾巴呢, 一刀下去, 没准大象疼晕过去了, 过会儿又醒了.

第三个还是说个体化问题. 因为我们现在看不到全部. 所以很多时候只能凭经验和已知的片断来做治疗. 又来了一头大象. OK, 我们凭经验知道儿朵是弱点, 派了老鼠, 结果呢, 这头大象儿朵里放了耳塞, 老鼠进不去, 什么效果都没有. 比如EGFR合并KRAS, 还有太多太多的不知道情况. 更复杂的是同一个人的肿瘤也许一部分对一个药有反应, 另一部分没反应, 又或者耐药后产成多种突变, 某些突变对A药有反应, 有些只对B药有反应, 这些都是已经临床证实了的. 总之, 一个英文词来概括, heterogeneity.

对了, 个人的观点是, 憨叔和各位的解释都不失为对某种特定情况的一种解释, 但很难说可以对大部分情况适用.