奥希替尼耐药策略（申医生摘录）

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本帖最后由山水666 于 2023-5-29 15:53 编辑

申医生2021-11-15
叶峰主任今年10月做的奥希替尼耐药策略直播知识点总结。
1，泰瑞沙耐药机制极其复杂，所谓4代药狭义上指的是能够控制c797s突变的药物，广义上是指的一系列泰瑞沙耐药后的治疗思路和策略。
2 ，c797s突变原发出现的很少，大多是口服EGFR靶向药以后继发出现，是人为吃靶向药肿瘤细胞进化出来的一种突变分型，大致突变率15%-26%，一线直接吃泰瑞沙出现c797s突变几率7%，目前国内19外显子突变合并c797s突变的人群大概3万左右。
①当t790m和c797s突变在同一基因上，叫顺势突变，有文献报道可以尝试的方案是布格替尼联合爱必妥。
②当790和797突变在不同基因上，叫反势突变，一代药联合3代药有效。
③如果790无突变，单纯797突变一代药有效。
3，当耐药后所有突变都消失可以尝试化疗或者联合PD1或EGFR单抗治疗（如西妥昔单抗）。
4，当出现MET扩增耐药可以联合MET靶向药，通过常规NGS手段检测met扩增不容易检测出来，FISH检测阳性率高，但是对标本量要求很高，同一个组织做了FISH检测就无法再做其他检测了。推荐行DNA+RNA双检测，可以大大提高MET检出率。病理免疫组化MET+++是蛋白水平过表达，不能替代基因水平的扩增结果。
5， ①当出现HER2突变耐药，达克替尼有效率11%，来那替尼联合MTOR抑制剂 21%，阿法替尼14%，波奇替尼27%，PFS 5.5月，化疗PFS：6月，吡咯替尼 30%。
②Her2扩增数据：TDM1有效率44%，DS-8201 72.7% PFS 12月。抗体偶联药物可以让更多偶联的化疗药通过her2蛋白结合被细胞内吞进入肿瘤内，是一个非常好的针对耐药的手段。
6，泰瑞沙耐药后化疗再次耐药的患者重新挑战泰瑞沙靶向治疗有效率31%。
7， KRAS基因扩增很难成药，目前只有AMG510，通过G12C突变位点才可以抑制KRAS基因导致的肿瘤。出现Kras还可以尝试化疗联合PD1治疗。
8，一个20外显子S768i v769l 突变的患者，阿法替尼效果不好，达克替尼效果好，证明达克替尼对这个位点的效果好于阿法替尼。（摘录，供参考。）
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9291耐药后会有几种选择： 1、联合E靶点的药，如易瑞沙、特罗凯。 2、联合cMET扩增的药，如184、280、克锉替尼。 3、联合V靶点的药，如：凡德他尼、阿西替尼 4、联合阿法替尼 5、换靶点，如V靶点、cmet扩增、alk靶点、Her2等，以上均已提到相关靶点的代表性药物。一般也会根据一些病友的经验，比如骨转会考虑联合184或者克锉替尼，脑转的会联合120。9291联合易特后有效的也不再少数。 9291缓慢耐药的表现：（其实和易瑞沙、特罗凯、凯美纳情况相似，癌细胞卷土重来会给体感带来最直接的打击）：咳嗽，胸闷，憋气，病灶处又开始蠢蠢欲动，有新增疼痛。观察体感变化就可以知晓。cea上升，CT有进展。或者原发无进展，有新增转移。脑转出现头痛头晕，恶心呕吐，骨转出现骨头酸痛、胀痛等。
意见建议：研究称EAI045联合西妥昔单抗可以有效治疗AZD9291耐药的肺癌，能使肿瘤缩小，但单独用EAI045无效，需要联合西妥昔单抗使用;(3)联合PD-1/PD-L1免疫治疗(MEDI4736);(4)联合MET抑制剂：沃利替尼(AZD6094);(5)联合MEK抑制剂：司美替尼(AZD6244);(6)化疗和放疗。
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奥希替尼耐药怎么办?六个奥希替尼耐药后的治疗方案汇总
2021年10月15日
觅健小编
关于“奥希替尼耐药怎么办?六个奥希替尼耐药后的治疗方案。
全部名称：奥希替尼,泰瑞沙,奥斯替尼,塔格瑞斯
一、奥希替尼耐药机制
在处理奥希替尼耐药之前，首先了解下，目前临床上使用奥希替尼的方式主要有两种情形：
在疾病初诊时，检测发现EGFR敏感突变(19del/L858R)，第一个治疗药物就用奥希替尼，称为奥希替尼的一线治疗。
确诊EGFR敏感突变的晚期肺癌后，首次使用了一代/二代EGFR靶向药，比如易瑞沙、特罗凯等，耐药后测得T790M阳性，再改用奥希替尼，称为奥希替尼的二线治疗。
既往研究发现，不同线数下使用奥希替尼，耐药的机制虽然整体相似，但二线耐药相对更复杂。
一线和二线都有相似的主要耐药机制，即MET扩增和C797S。
一线奥希替尼耐药后不会出现T790M的继发突变。
二线奥希替尼耐药的继发基因改变，无论是EGFR原位的或其他基因的旁路激活，类型都更复杂一些，甚至多种同时存在。
二线奥希替尼耐药后可能会出现向小细胞肺癌和肺鳞癌转化的可能，发生率在4%左右。
二、六大奥希替尼耐药处理策略
奥希替尼耐药后首先可根据疾病进展的状态，针对性的处理。
01缓慢进展，可以继续用奥希替尼，配合局部治疗
研究显示，奥希替尼初次耐药患者大多数为孤立性进展，这些患者继续服用9291，配合上局部治疗，还能获益。因此，对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者，可以先不着急换药。NCCN指南推荐以下三种情况患者可以考虑根治性局部治疗(如立体定向放疗或手术)，同时继续使用奥希替尼：
无症状进展;
有症状的脑转移(配合脑转移处理，如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等);有症状的全身性(颅外)孤立性病灶(转移灶<3-5个)。

02基因检测，找出耐药突变，针对性给予靶向联合治疗
如果奥希替尼使用后，机体出现快速进展的情况，请迅速进行基因检测，根据突变情况进行针对性的靶向治疗。

1.C797S单发突变，使用一代EGFR靶向药物

一线使用奥希替尼，耐药后一般不会出现T790M的突变，但会发现C797S的单发突变，因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的，也会避开T790M与其他突变的共存。这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感，临床处理相对容易。

2.C797S与T790M的顺式突变，目前仍在研

T790M和C797S同时出现，且位于同一染色体上，可用布加替尼联合西妥昔单抗(爱必妥)治疗，有国内案例报道。

一肺腺癌女性62岁患者，先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后，出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展，发现T790M-C797S顺式突变，使用布加替尼(90mg/日)和西妥昔单抗(600mg/月)，稳定控制。

3.C797S与T790M的反式突变，1代 3代EGFR靶向药物

T790M突变和C797S突变同时出现，位于相对面的染色体上，治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗。

真实案例介绍：上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案，一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后(厄洛替尼、化疗)，T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变，反式结构，用1代 3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。
4.继发MET扩增，EGFR抑制剂 MET抑制剂

无论是一线还是后线使用奥希替尼，MET扩增的比例大致相同，15%-20%。处理上我们可以采用目前的MET抑制剂控制。

比如沃利替尼联合奥希替尼，在一项1b期研究中，对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者，采用奥希替尼沃利替尼治疗。ORR(客观缓解率)为25%，DCR(疾病控制率)为69%，中位DOR(缓解持续时间)为9.7个月。
此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报道。

5.其他靶点的继发性突变

除了C797S及MET扩增，奥希替尼耐药后出现其他旁路激活，可以用相应的联合治疗方案，有部分的文献报道，都有一定的疗效。

6.继发EGFR点突变：可用回1/2代EGFR靶向药

奥希替尼耐药后可以继发EGFR靶点上的点突变。除了C797S是常见的点突变外(解决方案以上提过)，还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变，这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药。既往有不少案例报道。可点击以下链接查看详情。

03基因检测后，无可针对的耐药靶点出现，可选用新联合方案或安罗替尼

1.先转归化疗，灵活用药，可穿插或尝试再挑战奥希替尼

在无可用靶药的情况下，奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。既往研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%，中位PFS有4.4个月。除了常规化疗，研究显示间插治疗及再挑战(TKI耐药后穿插了其他方案后进展，再次用回之前用过的TKI)靶药的方法也有一定的临床疗效。

2.安罗替尼

安罗替尼是国产小分子多靶点TKI(靶向药)。在ALTER0303研究中，用安罗替尼三线及以后治疗晚期NSCLC患者。总人群中，相比安慰剂，安罗替尼延长了3.33个月的总生存时间(OS)，9.63个月 vs 6.30个月。安罗替尼延长了3.67个月的PFS，5.37个月 vs 1.40个月。亚组分析显示，EGFR患者用安罗替尼治疗也可以取得显著的PFS和OS获益。目前也已经进入医保，可报销。

3.免疫治疗不做常规推荐，可联合化疗或筛选适用人群

对于有EGFR突变的患者，PD1/PDL1不做常规推荐，原因是这类人群用免疫药物的疗效低，并且容易出现超进展。但也有研究发现，对于PDL1高表达及吸烟的EGFR突变患者是免疫获益人群。整体来说虽然PD-1/PD-L1单药不做EGFR耐药后的推荐，但是免疫联合化疗或者抗血管生成药物在治疗EGFR耐药的患者中也取得不错的疗效。

4.阿法替尼西妥昔单抗

NCCN指南推荐，阿法替尼联合西妥昔单抗可以作为EGFR耐药的处理方案。

5.奥希替尼加量：一般从80mg/天160mg/天

适用于无可针对新靶点，通过增加体内药物浓度杀伤肿瘤，特别是脑软膜转移的患者。

BLOOM试验纳入了21例EGFR19/21突变的软脑膜转移患者(既往中位治疗线数=3，都用过EGFR靶药)，使用奥希替尼160mg/天治疗。其中T790M突变共8例。结果显示，经确认的软脑膜ORR为33.33%，DCR达到76.19%。这里举一个案例。下图A及B为奥希替尼增量(80mg160mg)前后脑软膜的病灶变化，加大剂量后病灶疗效达到部分缓解PR。

6.“脉冲式”特罗凯：

短时间内大剂量给药，临床无统一的给药剂量方案。NCCN指南推荐“脉冲式”特罗凯治疗EGFR脑软膜转移患者。

04新靶点药或“四代”TKI(参加临床试验)

1.U3-1402(HER3靶向药)

2020 WCLC报告了一项I期临床研究(NCT03260491)，评估晚期EGFR突变NSCLC患者在EGFR-TKIs奥希替尼治疗和铂类化疗失败后使用HER3抑制剂U3-1402(patritumab-deruxtecan，5.6 mg/kg)治疗的安全性和有效性。中位治疗时间为3.5个月，中位随访时间为5个月,55%的患者仍然在继续治疗，疗效图瀑布图如下所示：一例患者达到CR，13例患者确认为PR，3例PR患者待确认。

2.JNJ6372单药或与三代TKI联合，强势挑战奥希替尼耐药获希望!

2020 ESMO大会上报道Amivantamab单药或联合Lazertinib治疗EGFR 突变的NSCLC患者的I期临床试验。在45例奥希替尼耐药患者中，总有效率可以达到36%，疾病控制率达到60%。是目前奥希替尼耐药后有效率最高的方案。因此，一旦JNJ-6372上市，奥希替尼/阿美替尼联合6372的方案将解决耐药并可能冲击一线二线。

05靶向药轮换(民间做法，不做强推荐)

在奥希替尼耐药后，民间还有多个靶向药之间的切换使用方法，通过对不同耐药机制细胞群的轮替杀伤，达到压制肿瘤进展的作用。然而，这种方案未得到临床试验的数据支持，故不做推荐。这里例举两个例子。

06转化小细胞肺癌的治疗：除转归化疗，案例用奥希替尼轮换治疗亦见效

病理类型转化是奥希替尼耐药的原因之一。2018年8月，哈佛大学的Geoffrey R. Oxnard教授分析41例奥希替尼耐药后的患者，发现6名患者发生了小细胞肺癌的转化。这类患者T790M突变都是消失的(提示T790M与小细胞相互独立)，但一般伴有TP53、RB1和PIK3CA等小细胞常发的基因突变。而对于此类人群，治疗方案上需联合EP这样的小细胞肺癌化疗方案，患者群中碰到过多次这样的患者，对症用药后效果不错。

这里列举一例奥希替尼轮换治疗。一女性患者，61岁，晚期肺腺癌伴脑转，L858R阳性，先后使用吉非替尼、厄洛替尼、化疗，阿法替尼治疗了4.2年。患者的右胸膜转移灶测得T790M突变(组织为腺癌)，但发现右横膈膜附近的胸膜肿瘤转化成小细胞肺癌。患者使用奥希替尼及化疗(卡铂伊立替康)轮换治疗，在一处病灶发生进展后立即切换另一方案，具体见下图。
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ymh999（作者）
其母肺腺已成功抗癌7年多了，手术，复发后化疗副作用大，易瑞沙2年，特罗凯4个月，9291两年，9291联184，280，中药，抗血管药，轮换…，经验丰富，可学习。
摘录：
9291耐药后做基因检测最好，而且尽量做全基因检测，有助于发现稀少突变，对今后指导用药有很大帮助，但是如果没有条件做基因检测，往往（病情发展迅速，怕随之而来暴涨的胸水、腹水、脑转、骨转等情况的出现），不想在基因检测等报告的这段时间坐以待毙。想试图盲试来急刹车，该怎么办呢？想必这是大多数同我一样的草根患者及家属共同关心的问题。

一，9291缓慢耐药的表现：
（其实和易、特、凯情况相似，癌细胞卷土重来会给体感带来最直接的打击）：
咳嗽，胸闷，憋气，病灶处又开始蠢蠢欲动，有新增疼痛。观察体感变化就可以知晓。cea上升，ct有进展。或者原发无进展，有新增转移。
脑转出现头痛头晕，恶心呕吐，
骨转出现骨头酸痛、胀痛等。
   二，这时候该怎么办？可以化疗，如果来势凶猛，体质尚可，可选化疗打压。但是，说实话走到9291这步，好多人身体都承受不了化疗了，即使能承受，曾体会到吃药的美好也不愿意再去遭罪化疗。

那么第一步该做怎样尝试呢？

1，加量：大多数人都会选择9291加量服用。是的，80、100控制不住的时候，加到120甚至以上部分人是有效果的。这和易瑞沙耐药后加量服，换血药浓度更高的特罗凯是一个道理。但是也将面临着不久以后完全耐药的局面。
短暂的阻挡可能随之带来的是物极必反的更加凶猛的进展或转移。

首先：梳理一下过往的治疗思路，突变类型，一代耐药时间等。
声明一点：这里是抛开稀少突变（PTEN、TP53及下游通路激活RAS-RAF-MEK-ERK(MARK)和PI3K-AKT-MTOR）等，来试图做大概率的分析探索。

第一：耐药时间较短，4个月左右或者再长一点，就感觉9291不好用了，症状表现出胸闷、憋气、气喘，这些很有可能是胸水的表现或者受肿瘤进展位置的影响；
1，骨转移部位疼痛，单9291不能控制，那么很可能是受cmet扩增或高表达的影响，这时候联184是首选，如果没有很严重的血栓，非常值得一试。184——cmet和v靶点都占，既抑制了cmet，又和骨转移的关系密切，能有所控制，同时又有v靶点的抗血管生成作用，防止癌细胞快速转移和增值。与9291打配合战，对于制止9291的短期耐药是很有成效的。（当然前提是靶点对位了）。如果184有效，但基于其血栓、血压、心脏毒性等一系列副作用风险考虑，可尝试用280替代，克唑替尼替代，这样三种都试出有效性，对于接下来防止cmet耐药也给自己留了后路。
2，如果出现脑转移，可选择用入脑药物299804、特、3759来联合。
3，出现大量胸水、腹水、情况紧急是一定要抽的，处理以后，单184应对不理想，借助其他一些V靶点药物的配合，双管、多管齐下来抗血管生成，对于收水也会有益。

第二：9291联合易、特、凯，（假设判断是反式突变）
！！！！所以9291联合易或特，在耐药后是非常必要的尝试。
如果 C797S 和 T790M 呈反式构型（in trans，两个突变位于不同染色体上），细胞对第三代 EGFR TKI 耐药，但是对第一代和第三代 EGFR TKI 联合用药敏感；9291+易／特／凯有效

如果 C797S 和 T790M呈顺式构型（in cis，两个突变位于同一条染色体上），则单药和联合用药均不敏感；9291+易特凯无效。（应该用Ap26113联合爱必妥即西妥昔单抗！！！！农夫曾这样子做的，但是后期疑似没路可走了…）
另外：近期的功能研究发现，同时存在 EGFR 19 号外显子缺失、 T790M 和 C797S突变的细胞系对目前所有的 EGFR 抑制剂均不敏感，包括 CO-1686。但是对西妥昔单抗（爱必妥）还是能维持部分敏感性。

   以上是9291没有完全失效的情况，那么，这个时候，可不可以像一代药一样，也来个轮换呢？
如果轮换，谁来替代9291。应选2992或299804。
利用同时具备e靶点和t790m的2992或者299804来进行轮换，是否可行？毕竟大多数人都是一代药稳稳当当的去吃，不敢轮换，但是9291后面无接续了，吃9291启用轮换，我认为不该叫大胆尝试了，应该叫无奈之举。
（另外，地狱老师说过，92联804达克，也是很好选择。）
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一9291耐药后该做些什么准备呢?

好多人说做个基因检测吧，再指导用药，但是我之前易耐药时做过基因检测，外周血做的，做到联EGFR靶点都没有，成了全阴。拿着9291，没敢继续吃，乖乖的去化疗了。后来妈妈化疗实在遭罪，选了号称副作用最小的培美+卡铂，都有近一个月呕吐乏力，身体各种疼，摊着没起来。所以我果断放弃继续化疗。从那以后也不再相信基因检测。
外周血基因检测究竟准不准？只能说因人而异，曾经在群里听一个基因公司的经理说，基因公司定价太高不合理，动不动测几十百个基因就一万多，还有2万的，不便宜，就算最合适的也要6000多，但是也不保证检出率，为什么呢？我曾问过妈妈的主治医，他说外周血的假阴性多可信度低，还是取组织活检可靠，这也就是9291入组为什么要求得穿刺取活检。因为在身体癌负荷不是很高的时候，血液里的癌细胞也分布的比较少，抽血的时候巧合没抽到有癌细胞的血液，就会基因全阴。在化疗后不久就检测外周血，也容易干扰，产生基因全阴的情况。如果是这样，那做外周血检测就胜算很低。
所以这样就很矛盾，精准治疗不排斥外周血检测，但是选择时机要恰当，不然容易白花钱。特别是大多数人都紧张的要命，有一点身体异样就怀疑是否是耐药或转移了。谁不想又想早发现早治疗尽量控制住呢，又有谁愿意耗到癌负荷极高的时候去做，那么只能选择盲试靶向药，这是一条探索不尽的路呀。

9291耐药了怎么办？

要结合体感及耐药时间判断了。
一、大神们都说4~7个月短时间9291耐药，可能存在cmet扩增干扰，出现骨转、淋巴转移、腹股沟转移等。
那么第一种尝试：联合184、280、或者克唑替尼等
二、原发病灶依然有t790m突变，而转移部位出现不同信号通路，转移部位耐药了。9291联合her2或者met抑制剂。2992、299804,或184、280、克等。
三、耐药后出现c797s的情况，如果T790m消失了，仅存在c797s，那么可以幸运的重回一代，易、特、凯又可以用了，但时间不知道多久。
四、①如果C797S和T790M同时存在，并反式关系，则可以9291联易、特或凯。
②若顺式存在，则Ap＋爱必妥。
五、联合V靶点的药，如凡德他尼，阿西替尼、依维莫司等
六、换靶点，2992首选，V靶点、cmet、alk等。
实在不行，化疗。
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为延缓92耐药，92和易瑞沙轮换是否可行。
日子
2020-07-21
EGFR C797S突变是奥希替尼主要耐药机制之一，见图1。奥希替尼耐药患者中C797S阳性比例约为21%，C797S阳性耐药患者的中位至治疗失败时间为15个月，奥希替尼有效时间短于5.5月者，出现C797S突变的概率很低，见图2。研究者使用Guardant360 NGS平台检测了61份C797S阳性的奥希替尼耐药患者外周血，82%为T790M/C797S顺式突变，10%为T790M/C797S反式突变，6%为T790M-/C797S+，2%为T790M/C797S顺式和反式复合突变，见图3。

广东省人民医院肿瘤中心的王震教授等报道了一位晚期肺腺癌患者，奥希替尼耐药后，发现EGFR 19del、T790M和C797S反式突变，经奥希替尼联合厄罗替尼治疗后肿瘤部分缓解，然而随着疾病的发展，又出现了T790M和C797S顺式突变，见图4。

2017年《自然通讯》杂志报道了Brigatinib联合爱必妥可以治疗接种EGFRDel19/T790M/C797S顺式突变肿瘤细胞的小鼠，然而由于Brigatinib的人体剂量限制，该方案难以应用到真实世界中。一位晚期NSCLC中国女性患者，奥希替尼耐药，EGFR Del19/T790M/C797S顺式突变，应用Brigatinib联合爱必妥取得症状明显改善和肿瘤稳定的疗效，具体见前文《解析Brigatinib（AP26113）及联合爱必妥方案》。

C797S突变通常在奥希替尼治疗的第三个月后开始出现，为此，EGFR T790M突变肺癌患者亟需一种能延缓C797S突变发生和富集的新式治疗方案，以延长奥希替尼的有效时间。

澳大利亚墨尔本PeterMacallum癌症中心开展了一项2期临床试验，拟招收45名吉非替尼或厄罗替尼或阿法替尼耐药的EGFR T790M突变NSCLC患者，第1位临床患者已于2017年9月入组。

剂量方案：奥希替尼80mg每天一次持续八周，然后易瑞沙250mg每天一次持续四周，然后奥希替尼80mg每天一次持续四周，然后易瑞沙四周序贯奥希替尼四周循环，直至疾病进展。疾病进展后采用奥希替尼或其它治疗方案，见图5。
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阿帕替尼联合奥希替尼—肺癌奥希替尼耐药后的新方案
奥希替尼——曾创造肺癌单药史上最长生存记录的药物

奥希替尼是国内EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线药物。2019 ESMO公布了奥希替尼一线治疗的总生存时间38.6个月，无进展生存（PFS）时间为18.9个月，这样的结果创造了肺癌单药史上最长的总生存记录。因此，奥希替尼也当仁不让地成为了EGFR突变肺癌的必选药物。但是，如果奥希替尼耐药了那该怎么办？在回答这个问题之前我们先来了解一下奥希替尼耐药的机制有哪些。

奥希替尼最常见的耐药机制

近期，著名杂志Lung cancer发表了一篇关于奥希替尼耐药原因分析的文章。研究结果显示奥希替尼耐药的患者中有13%的患者出现C797S突变，11%的患者出现MET扩增，这两项也是奥希替尼耐药最常见的机制 [1] 。此外，其他耐药机制主要有HER2扩增、PIK3CA突变、癌基因融合等。具体如图1所示。

图1 奥希替尼常见的耐药机制

奥希替尼耐药后的治疗方案

不同耐药机制导致的奥希替尼耐药，其治疗方法也各不相同。目前，关于奥希替尼耐药后的治疗方案主要包括以下几个方案：

方案1：C797S突变型可选用各类EGFR-TKI和单抗联合用药；

方案2：MET扩增型可选用奥希替尼联合MET的TKI靶药；

方案3：小细胞肺癌转化型可选用奥希替尼联合EP化疗；

方案4：局部进展型可选用继续奥希替尼联合局部处理转移病灶；

方案5：新出EGFR新型靶向药可在一定程度上解决奥希耐药；

方案6：EGFR-TKI联合EGFR单抗西妥昔单抗/耐昔妥珠单抗；

方案7：PD-1联合抗血管药物阿帕替尼/安罗替尼；

方案8：PD-1联合化疗。

除了上述治疗方案之外，还有一种方案可以解决奥希替尼耐药的问题，那就是奥希替尼联合抗血管药物阿帕替尼。那么，阿帕替尼是什么药呢？阿帕替尼联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC的疗效到底如何呢？

抗血管生成药—新兴的抗肺癌靶向药物

抗血管生成药主要包括阿帕替尼，安罗替尼，仑伐替尼等，近年来有研究者将抗血管生成药用于肺癌的治疗并取得了一定的疗效 [2-3] ，但仍缺乏大规模的前瞻性随机对照临床试验来加以证实。抗血管生成药属于新兴的一款治疗肺部恶性肿瘤的靶向药物。目前，也有不少肺癌患者在关注。

不同种类的抗血管生成药联合奥希替尼治疗效果比较

阿帕替尼

2019年WCLC公布阿帕替尼联合奥希替尼可以用于治疗奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC。本研究从2018年3月至2019年2月共纳入23例奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC患者入组，所有患者均接受阿帕替尼（250mg/d）联合奥希替尼（80 mg/d）治疗方案 (图2)。本研究的主要观察指标是无进展生存期（PFS，指肿瘤患者从接受治疗开始，到观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的这段时间）、客观缓解率（ORR，指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的患者比例）和疾病控制率 (DCR，是指肿瘤缩小或稳定且保持一定时间的病人的比例，包含完全缓解、部分缓解和稳定的病例）。
该研究结果显示服用阿帕替尼联合奥希替尼患者的ORR （客观有效率）为8.7% （2例），DCR （疾病控制率）为73.9% （17例）。截至末次随访，17例患者（73.9％）出现疾病进展，另外6例患者（26.1%）仍在接受联合治疗，中位PFS为4.0个月（95％CI : .4-5.5个月），其中，有6例患者接受了至少6个月的联合治疗，其中4例仍在治疗当中。

安罗替尼

今年召开的ASCO年会上，国内团队公布了安罗替尼联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC的研究成果，结果显示安罗替尼联合奥希替尼治疗患者的中位无进展生存期显著延长（4.0个月 vs 0.40个月，P= 0.0076, HR = 0.108），中位生存期（OS）也明显延长（10.1个月vs 2.20个月，P= 0.03, HR = 0.071）。

仑伐替尼

除了上述两种抗血管生成药之外，另一种抗血管生成药就是仑伐替尼，有报道称仑伐替尼联合奥希替尼的有效率高而且副作用小，但目前关于伦伐替尼联合奥希替尼的研究较少，还有待进一步研究。

结论

奥希替尼耐药机制复杂多变，不同耐药机制导致的奥希替尼耐药，其治疗方法也各不相同。2019年WCLC公布抗血管生成药联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC效果显著，值得关注。但关于抗血管生成药联合奥希替尼的不良反应尚未明确，因此，还有待临床进一步观察。

摘自网络供参考

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