免疫检查点抑制剂Immune Checkpoint inhibitor
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免疫检查点抑制剂治疗肺癌的5个要点：革命性的新药还是仅仅改良？3 j9 c& n' ?# ]" T
就在上周，我认为免疫治疗处于2013年肺癌治疗进展的领先位置。我不认为2013年是肺癌免疫治疗的一个明显转折点：免疫治疗已经研究了许多年，ASCO 2012已经公布了它们的效果，2013年是导弹发射。现在的问题是免疫检查点抑制剂存在哪些要点？
2 O4 `3 J* g6 l+ ?9 d: J3 q: O1) 少数病人取得了良好的疗效. 9 A7 u1 j3 ^& D) u$ U7 M
我的一个病人参加百时得施贵宝nivolumab （PD1抑制剂）Vs泰素帝的非小细胞肺癌二线治疗临床试验，令人难以置信的是，他几天就显效，症状明显改善。无进展时间超过了一年，持续到今天。; U. |& `2 e+ J) s
2) 免疫检查点抑制剂并不准备取代传统的化疗和整个治疗模式.
, Q+ _: F- _$ U4 I我前面提到的病人是我的第一个参加这个临床试验的病人，但我的其它参加临床的病人们没有观察到这样的良好效果。Nivolumab的1/2期临床结果显示有效缓解率是 20-25%，但坦率地说，我估计Nivolumab3期大型临床的有效缓解率会低于15%，非常有可能是低于10%。这在药物临床中很常见。例如紫杉醇联合卡铂2期临床的有效缓解率是50%，到了3期，有效缓解率平均只有20-25%。泰素帝的单药2线有效缓解率在2期临床是25%，但过去10年它的平均有效缓解率只有5-10%。6 v0 E) c9 g9 Y! o
因此我认为免疫检查点抑制剂要取代现有的治疗药物还需要很长的路要走。对于未经选择的大样本临床，阿瓦斯汀联合标准化疗药物一线有效缓解率（25-35%）是免疫检查点抑制剂单药治疗难以超越的。
+ ^6 M3 S' N2 ^5 M) d3) 免疫检查点抑制剂的响应时间很长。: _/ _9 `1 ]+ S4 [! J) H7 E2 @, y
免疫检查点抑制剂最吸引人的地方是它有效响应时间很持久。我的一个病人应用Nivolumab长达一年以上，至今仍有效。Julie Brahmer 医生报道她的一个临床中，在ASCO2012里公布的很多有效响应病人到ASCO2013仍然有效。. 我们不知道他们还能响应多久，但看上去免疫检查点抑制剂至少能达到EGFR抑制剂和ALK抑制剂的水平，超过标准化疗药物的无进展时间。我们不知道他们的受益时间是多久，但看上去至少是一年。我那个效果最好的病人因为严重的副作用中断治疗几个月，空窗期间，他的影像检查是稳定的，而他并不是一个肿瘤缓慢进展的病人，之前他化疗后迅速进展。施贵宝公司的一人说Nivolumab治疗其它类型的肿瘤，有些病人几个疗程后有非常好而且持久的效果，即使不再注射Nivolumab。 这说明病人不再注射Nivolumab后，体内改造过的免疫系统仍可能持久有效，然而这时间是多久仍是未知数。
. M: N$ H9 a8 ] z1 ~4) 我们仍在努力确定哪些患者是这些治疗的主要受益者。
4 V# F) }4 w- A# S( mNivolumab的早期临床和3期临床没有对病人的PDL1表达（晚期非小细胞肺癌病人中有40-50%存在PDL1高表达）有特别要求。 罗氏/基因泰克的PDL1抑制剂MPDL3280A 的临床针对PDL1表达情况做了一些研究，结果显示这些具有PDL1高表达的病人会有较高的有效缓解率（(~80%)，而PDL1低表达的病人的有效缓解率小于20%。尽管目前还没有一个关于PDL1表达的可靠检测标准，一些免疫检查点抑制剂的临床试验已经对入组病人的PDL1表达情况做了限定。很可能，药厂们认为一个药物如果在特定人群里能取得超过50%的有效率缓解率，将更快地得到批准。这也许能行，但显然这些药物的潜在好处并不局限于这个生物标志物亚组。以及，前期结果显示免疫检查点抑制剂的有效缓解率更偏向于非小细胞鳞癌病人，或者有抽烟史的病人。但我们必须在确定入组条件或者提出治疗建议前对这些初步的线索进行进一步研究。5 a* A+ Q% l+ `9 u- l/ h$ n
5) 免疫检查点抑制剂并非无副作用。
5 [2 Y2 X& v* M8 k7 h$ O; Y免疫检查点抑制剂的副作用与标准化疗不同，但如果轻视它们的副作用，或者认为免疫治疗（包括免疫检查点抑制剂）的副作用是微不足道的，将造成严重的后果。
% h1 H4 M" T2 P# i* U" t我们需要仔细评估大样本的临床数据来找出相似的模式。我的一个病人使用Nivolumab期间经历了可怕的几个月，40度高烧、低血压，甚至进了ICU，长期淋巴细胞偏低，经常感染。她的胸腔和腋下几个淋巴结肿大了，穿刺结果显示，这些并不是肿瘤转移，而是因为免疫响应过于强烈。我听从了施贵宝公司的一位免疫专家的建议，给她上了西乐葆，她感觉好多了。我与其他参与临床的同事几次交流后，发现可能会有一些潜在的明显的毒性副作用。接受Nivolumab治疗的病人中约有3%得了肺炎（鳞癌病人比例更高），其它异常自身免疫反应介导的副作用仍在关注中。
5 e2 K+ V% {% J! E: A8 _ 事实上，绝大多病人使用免疫检查点抑制剂没有产生明显的副作用，但我们还不能认为免疫检查点抑制剂是一种低毒高效的治疗方法。% O x) ], r# @5 [% [2 a) V
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