ALK抑制剂比较3 J3 s8 Q K8 b% r
1、基本信息' o h5 r3 M' I& F
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
: |' d/ x+ A6 i* z) U6 {Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
5 H5 T$ J; {! S4 _! J( ]% I" aAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床8 O+ K' Z7 s7 i/ W/ l. k
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
( _+ i! j" u" s# j, G- gAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
/ a& g( H9 s7 [' d- FPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床. p0 [$ e7 C7 l! [. [
2、有效率比较
, \; u: [" ?. `8 B2 N$ m( p药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
9 r. d- q6 e% B9 U- zCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136） B5 T: g" b0 k) v
61%（N= 190） 9.8月
0 \ Z2 }4 L. l N2 Z11.2月 无
9 A- }: O' o5 I8 Z$ ^3 Z2 xAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
. L" m" T5 W) FCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强$ j2 d O& v: }- m. F- f
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
1 E/ x5 f9 K3 R! }3 `0 r) D% BCrizotinib耐药( t: w* G) Z- K) X1 z
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）) @( J" s# H [2 a
54.5%（N= 47）
. Q4 ?+ @, U, m5 B' {( W: \59.5%（N= 37） 12月
; o& A: C# {7 A+ H! y>4月5 V1 w8 z, s6 b8 m% |- B
5月 强
. S2 n; G# a% S8 p4 k2 QPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强6 r5 X/ [0 ~) Q: m5 q: q
注：$ m, V" Q2 y, ~/ U V ?. i0 p
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/0 h& [/ }( M, b% J2 ^$ O( {6 V
) B V! ?: O, \ D8 w, W- \
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* J9 \* \8 U. x
& X) |% W' W* K
4 `- ]/ ]8 [1 B3、副作用比较2 |" g# ~& m- j$ b1 V( t" }
（1）Crizotinib/克唑替尼9 m! U9 b' S& U1 M- t# l% W
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。# v/ U* H/ ]: f: o4 c/ ~, }8 l
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
! T k) w: {) `临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。5 s: J- w3 [- x5 Q$ j% ~
（2）AP26113
% K* G0 v& T. h; t" t% n0 y. A 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
( ^, @; \. D- I 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。) B; f5 ~* C" I
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
1 g" _8 f4 u8 F% G4 C B* O（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼: w9 e5 ~. W) l) k4 ]+ u
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
2 o6 ]$ a/ s. H( A3 T7 J8 W 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
4 T) x" ^! V2 q" \ 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。. N; W- O F& \+ r5 ~# e# S5 Y8 ^
（4）Alectinib/CH5424802
8 O' s7 U0 d$ R3 m 致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
6 z. ]9 P( e& e' _8 G" N+ O: s: `（5）PF-06463922, l- {) T, x( Z& J2 N2 A* r
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
" M4 F9 z: D& x" {: [4、ALK耐药情况
" i) b7 N% X; i3 D4 V0 L; S6 l) A7 L# B- [; P6 A" o4 _! a
- ]' v, q! A! `( {( ]- P' F' I0 @- ~$ B' ]$ s! \* I) T( f
& Y% `4 f0 f$ t5 `
& ~3 v; @# {' s
; E" {+ i5 }( s6 B+ O! T
: M5 {; Z1 @# F2 w W
- z1 e' z- j# M9 k' [) D5、靶点比较# ?! q0 V, `6 ^, G T) G
, z* p! C r5 ], p3 A1 W
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922# [0 V! t1 t& T3 {' b* Z
L1196M（最常见） × √ √ √ √1 _9 o: V0 o! ^& ^
G1269A（较常见） × √ √ √ √; K8 C; D" k5 U) K$ S
S1206Y × √ √ √ √
. v' `. o% V# VG1202R × √ × × √
8 v& z' m' x. \7 Q, M: l1151Tins × × × √ √# D0 t( _0 F' C5 z# O( M$ R, p
L1152R × √ × √ √: S6 U {; J% [" h+ _- x& s J
C1156Y × √ √ √ √: Y+ j) H$ p; B, s! L# a
F1174L √ √ √ √ √
& _: p& {* M5 s4 d/ K, |: t; hI1171T × √ √ × 缺数据. r, A. S& p* z; V/ C; ~' S
V1180L × √ √ × 缺数据6 I$ x# Y7 i1 r: D
ROS1耐药 ' z. h" T' @2 A4 B O9 W
G2032R × × × √ √
, H& o8 `% H& u; }6 W' {- @4 g, l! b: O, l7 @) A2 J0 T
' I5 G- R5 _3 j3 k+ U# z+ J
6、使用顺序（仅供参考）
6 Z/ B( @4 w& j9 G ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
: Z5 @# F1 k! @0 L: z* ? 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
" |" J5 h" y8 X6 W) b6 J) ` ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
1 E1 e0 X9 {4 U! r. Y( }( H# s" i7、小结
1 `) c$ `7 K6 {* K/ K' ^" a 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
# }& v# h8 L" [$ p1 mCrizotinib/克唑替尼 *** - *** - 0 C) ^5 i# C% }
AP26113 **** **** ** **** * o: Q/ @. T" Y6 j1 V6 ?7 k
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
, m& x8 W8 }! U' YAlectinib/CH5424802 **** *** **** *** / |; [! W4 o" J0 ]- {
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证" g0 r$ G8 t1 ~% \3 q
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显身卡
