ALK抑制剂比较
: u3 p1 ?5 q" B$ ?# a2 N1、基本信息3 O6 E ?) {$ Z- [. O% O% K) m5 F
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量(每天) 临床/上市0 _; r/ @" }$ u6 X7 C; \- J
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市+ K9 n* P) H t2 {. a
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床
# g: l# o) x" }1 |Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市! E: l& B2 y. n0 X
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市7 f o3 D3 `1 h$ w
PF-06463922 辉瑞 苯并(b)咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
4 z( d" p% e8 G2、有效率比较8 Y3 T8 ]1 v' B
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力+ _/ V& {! l6 Z3 y, e4 @! S
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%(N= 136)5 q, ~) L9 u* r- L6 n! D: a9 Y
61%(N= 190) 9.8月
! K/ G( l+ w" \$ }11.2月 无
3 [, c9 w7 Q QAP26113 Crizotinib耐药 69%(N= 51) 10.9月 很强
) a" r7 b! o: J3 D) ECeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%(N=163) 7.4月 强% l2 O6 `2 t3 k. Q; v
Alectinib/CH5424802 ALK阳性* ?( l2 A. c1 t3 i- @# B
Crizotinib耐药8 B- L1 w+ d% L/ k5 f
Crizotinib耐药 93.5%(N= 46)
. J: V4 p7 V2 Z$ H5 z54.5%(N= 47)5 b0 J* t, R+ A9 \* J7 I9 Z
59.5%(N= 37) 12月
, |" @2 j6 n5 s4 L5 ?! N5 T( t>4月
1 _5 A5 e$ |" o& ~4 @8 c5月 强
1 s+ C+ ^+ G# e- m$ H! ?( Y0 N# HPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据,注 缺数据 很强" T- t2 U1 Y- ]+ {; _
注:. V2 m R1 W. h% C( c
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922(75mg每天)后,8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/5 \4 x( O/ R0 T) \
7 s8 k& U. Y3 C: U
, L- P+ i6 ~2 y3 T; e% u: D/ K6 P/ h
* j/ p$ P6 m: w9 e+ y$ a
: Q& K2 X5 ~; ]6 }1 \ w: s! ]: Y$ a8 Q
" w% S0 M7 y/ v9 l / t. e9 x5 g. I. O# A! j) H
3、副作用比较 s( u' V6 h5 _
(1)Crizotinib/克唑替尼: k6 u! r1 E9 G
在研究A和B中,有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料,在研中断,和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心,腹泻,呕吐,水肿,和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
6 P3 W4 o, S, P 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中,45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者),呼吸事件(9),和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2),缺氧(2),ARDS (1),呼吸困难(1),肺炎(1),脓胸(1),和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克,DIC, 心血管事件,和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎,呼吸困难,和肺栓塞。. u. W, D$ t" L/ K( Q
临床试验中XALKORI曾伴有严重,危及生命,或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
+ m$ |- z, }' S& Y3 t2 W(2)AP26113
+ ^: `# q$ h" ~# o# Z 一期临床中最常见的1-2级副作用是腹泻(20%)、乏力(22%)和恶心(33%),最常见的3-4级副作用是肺炎(7%),咳嗽(4%),呼吸困难(4%),缺氧(4%),胸水(4%)。" l) ]5 n4 `7 I( H* ^) J& _ S8 ~3 T
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%),3级以上副作用少见,主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。 r9 ?+ `3 A; ~+ W8 e' Z' _
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状,之前在120mg组发生过,但概率更低,在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用,AP26113的剂量暂时调整到90mg每天(一周)。如果病人吃180mg每天,出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷,就激素治疗并减量到90mg每天一周时间,再回到180mg每天的剂量。
9 s4 m! r" X# a(3)Ceritinib/LDK378/色瑞替尼/ K1 J. `4 ?6 e: D6 c9 E+ f( p
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重,危及生命,或致命性ILD/肺炎。在研究1中,255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎,和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
9 w- [: h6 |& ^: Y( l2 x: p) u 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应,导致剂量减低或中断为:ALT增加(29%),恶心(20%),AST增加(16%),腹泻(16%),和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐,肺炎,ILD/肺炎,呼吸困难,脱水,高血糖,和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应,包括:肺炎(4例患者),呼吸衰竭,ILD/肺炎,气胸,胃出血,一般身体健康状况恶化,肺结核,心包填塞,和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎,ILD/肺炎,和食欲减退。
$ X- k3 s0 k; b 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%;包括 感觉异常,肌肉无力,步态障碍,周围神经病变,感觉迟钝,周围感觉神经病变,感觉障碍,神经痛,周围运动神经病变,肌张力低下,或多发性神经病变),视力障碍(9%;包括视力受损,视力模糊,闪光幻觉,适应性障碍[accommodation disorder],老花眼,或视力下降),QT间期延长(4%),和心动过缓(3%)。
% V. m8 O/ n, j; ]1 A8 D5 P4 R(4)Alectinib/CH5424802$ o/ M1 S1 e# I; g& D$ J- L. z/ t
致命性间质性肺炎(ILD):1.7%,血中胆红素增加(36.2%),味觉异常、皮疹(34.5%), 血肌酐增加(31.0%),AST增加(32.8%),中性粒细胞减少(25.9%),白细胞减少(20.7%),消化道穿孔(频次未明),其它常见副作用(20%以上):便秘、光过敏;(10-20%):恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶(ALP)增加;(小于10%):头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。" m. D3 P& e; R, ^5 _) G- p3 W
(5)PF-064639227 i1 T4 [* i8 j' a
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。3 i% n: [% C7 @& r0 J
4、ALK耐药情况" ]3 [7 g7 c( i" z# c0 I
+ N" p/ {0 y* W2 o0 w
( z% Z0 ^, g& f) x; ~
9 e! g% P1 e0 o* {
4 k8 ]) k9 ^) S0 P' f* G( D3 f* y' C4 ^- n+ q, P, v
9 A* |2 J8 s% r% u. o! O
( ]* t b) ^5 B* P0 Q. _1 w& Z
+ ]* N! n. ]2 F% r- Y \5、靶点比较
" E X$ C: h! \5 h2 Y7 W
5 I, D, G, t' ]9 I; HALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
2 h {% W! Z( @- ?! LL1196M(最常见) × √ √ √ √
# ^% ^/ ?0 X+ m& f/ ^+ P$ ? YG1269A(较常见) × √ √ √ √4 k: P. b" w4 A, }/ J
S1206Y × √ √ √ √8 H7 V4 h7 c3 r- a+ ~0 _+ L
G1202R × √ × × √
! m% z2 X% X L1 x# l$ _# X7 ^1151Tins × × × √ √0 m5 L/ z% K r! i, P, q5 W
L1152R × √ × √ √; D( f6 v8 F& [7 u/ y2 h. C* p
C1156Y × √ √ √ √
( b9 l* c) B* i5 }, ~F1174L √ √ √ √ √
. C0 F( n& o: P7 ^; P: G- TI1171T × √ √ × 缺数据/ D$ t& O1 X# O1 v1 {
V1180L × √ √ × 缺数据
. @- j8 V) P) r! V/ P0 o6 b; NROS1耐药
! h7 B- Y2 k4 I* RG2032R × × × √ √
) K$ c! W) k2 B( s+ u. Z d4 n! t5 X
- `- g8 D1 R4 t" F/ I" V1 x+ Y+ p5 R m* i1 `$ R, v9 G, e
6、使用顺序(仅供参考)
5 R: }( y: m0 H, j' O ALK阳性初治病人,无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib,脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib,耐药后可以用培美曲赛(联合铂类或者联合阿瓦斯汀)化疗,或者选用AP26113或者Ceritinib,最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。5 h$ E0 M' x2 V
已经有少量数据显示:AP26113(体外数据)和Ceritinib(人体临床数据)可以对付Alectinib耐药;AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人,脑部转移缩小,肺部稳定。
! g, r3 m! B m% [0 h$ ^; B ROS1阳性病人,Crizotinib耐药后,可使用Alectinib或PF-06463922。4 ^; B# N {6 Y( p& F
7、小结
7 _5 k7 K# i4 ?; W/ H% g i( Y. I 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
- X; t& X! d% l7 yCrizotinib/克唑替尼 *** - *** - / l6 i/ a7 {+ t8 \3 H1 X
AP26113 **** **** ** ****
' ]# y- H4 x" H2 f% HCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** 1 ~/ ~0 H5 l% K7 G! Y4 ?
Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
. ?, P, T1 b+ ?PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证" i+ M. ^" @3 P7 r
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