破局小细胞肺癌，国内团队首创“低剂量放疗+免疫”治疗新策略

作者：Tony

小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的15%-20%，是肺癌中预后最差的亚型，临床上常被称为“小恶魔”！

• 小，顾名思义，区别于非小细胞肺癌（NSCLC），SCLC在光学显微镜镜下肿瘤细胞小；
• 恶，SCLC增殖速度快且难以早期发现，患者就诊时约70%已处于广泛期（ES-SCLC），治疗后5年总生存率不足5%[1]；
• 魔，SCLC有个与众不同的特点，治疗一开始时它对标准治疗方案中的铂类药物高度敏感，但随后会迅速复发，并且一旦复发，其他的后线治疗疗效甚微[2]。
  
  

不过，最近一段时间，免疫治疗与放疗这对潜在的“黄金搭档”，在抗肿瘤治疗领域频频交出喜人成绩，尤其是应用于广泛期SCLC，展现出令人期待的治疗潜力。

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新的探索方向：低剂量放疗

近年来，基于CASPIAN、IMpower133等研究结果，广泛期SCLC进入到免疫治疗时代，但仍有部分患者对免疫治疗反应不佳，而低剂量放疗被发现在联合免疫治疗时优秀的协同抗肿瘤效应，则为此提供了新的探索方向。

低剂量放疗通常指 0.5~2 Gy/次，总剂量为1~10 Gy的低于常规剂量的放疗模式，虽然这并不足以像根治性的立体定向放射治疗（SBRT）一样杀死癌细胞，但却能有效调节肿瘤微环境。例如有研究显示，低剂量放疗可通过诱导CD4阳性效应T细胞浸润，把对免疫治疗原发耐药的“冷肿瘤”变热[3]。

此前已有早期研究提供了低剂量放疗联合免疫治疗的临床获益证据，15例接受低剂量放疗(15 Gy分5次)联合 PD-1抑制剂治疗的复发性广泛期SCLC患者，中位无进展生存期（PFS）为4.3个月，中位总生存期（OS）为 10.9个月，没有发生4级以上不良反应[4]。这项研究首次提出了低剂量放疗联合免疫治疗在复发性广泛期SCLC患者中的协同作用，并初步表明了其安全性。

当人们期待低剂量放疗联合免疫治疗可能为部分免疫治疗效果不佳的广泛期SCLC患者提高生存获益时，另一项研究结果则又带来了新的惊喜。

                               
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图片来源：摄图网

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“放疗+免疫”新策略破局广泛期SCLC

这项研究由四川大学华西医院卢铀教授团队在Cell旗舰医学子刊Med发表，首次阐明了低剂量放疗协同增强免疫治疗SCLC疗效的潜在机制，并开展前瞻性II期临床试验验证了低剂量放疗联合免疫+化疗一线治疗广泛期SCLC的安全性和有效性，为患者提供了一种极具潜力的治疗选择[1]。

此前，卢铀教授团队探索了更多免疫联合方案的治疗潜力，在既往研究中首次提出同时将SBRT和低剂量放疗两种放疗，与PD-1抑制剂联合治疗晚期NSCLC，一线治疗的客观缓解率（ORR）达60.7%，证实这一免疫+放疗模式很有继续发展的潜力[5]。

不过，低剂量放疗应用于SCLC的最佳剂量、分割模式、介入时机尚未探索。因此，本次研究系统性地探讨了低剂量放疗联合免疫治疗在SCLC中的最佳模式，并深入探索该联合模式对肿瘤免疫微环境的影响及协同机制。

为了进一步探索低剂量放疗联合免疫治疗协同增强的潜在机制，研究团队利用两种鼠源性SCLC动物模型明确了低剂量放疗最佳剂量为15Gy/5f(15 Gy分5次)，其联合PD-1单抗具有明显的抗肿瘤疗效。

同时，研究团队发现联合治疗组中存在一群独特的具有“干细胞样”特征的TSL细胞，进一步通过不同实验发现，联合治疗组中瘤内增多的TSL细胞来源于肿瘤引流淋巴结，且TSL细胞具有更强的抗肿瘤杀伤能力。此外，研究团队还发现联合治疗组有更多的DC细胞富集，而且联合治疗可以增强DC细胞激活T细胞的能力，以更好的发挥抗肿瘤疗效。

研究结果表明，低剂量放疗联合免疫治疗这种联合策略，不仅增强了DC细胞和TSL细胞的比例和功能，还显著提高了对肿瘤的控制和生存期。

在基础研究取得可喜成果后，研究团队首次针对低剂量放疗联合免疫治疗开展了一项国内多中心II期临床研究（MATCH研究），IMpower 133研究将“阿替利珠单抗+化疗”确立为广泛期SCLC的一线标准治疗，本次研究在该方案的基础上同步联合低剂量放疗(15 Gy分5次)，患者的中位PFS为6.9个月，12个月PFS率为27.7%，12个月OS率达71.9%，中位OS未达到。安全性方面，仅1名患者观察到放射性肺炎（1级）。

                               
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MATCH研究试验设计及初步结果

总体而言，该项研究首创了“放疗+免疫”治疗广泛期SCLC的新策略，且从初步临床研究数据来看，“低剂量放疗联合阿替利珠单抗+化疗”方案的12个月PFS率和12个月OS率已经超过“免疫+化疗”方案的历史数据，进一步奠定了低剂量放疗的潜在重要临床应用地位，并为广泛期SCLC患者提供了一种潜在可行的治疗方案，从而有望造福更多的晚期SCLC患者。

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放疗增强免疫治疗，值得期待

其实，放疗所显示出的积极的免疫刺激作用，长期以来受到医学界所关注并在联合治疗中展开探索，以期增强治疗效果。

对于广泛期SCLC，CASPIAN研究将“度伐利尤单抗+化疗”方案确立为一线治疗标准。2024年欧洲肺癌大会（ELCC）期间，四川大学华西医院张衍教授报告了II期LEAD研究结果[6]，“度伐利尤单抗+化疗”联合低剂量放疗一线治疗广泛期SCLC，患者的中位PFS为8.3个月，6个月和12个月PFS率分别为56.67%和40%，中位OS未达到，同样显示出不错的治疗潜力。

                               
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LEAD研究PFS和OS结果

此外，北京胸科医院林根教授在与癌共舞论坛直播中也曾介绍过关于“低剂量放疗激活免疫”的研究，因为低剂量放疗可能仅需进行两三次，就能够清除一些肿瘤相关的巨噬细胞或免疫抑制细胞，甚至用低剂量放疗来激活周边的免疫反应，动员免疫细胞浸润进去。针对部分无药可用的广泛期SCLC患者，对病灶进行低剂量放疗（每次3Gy，持续两天，累计最多4-6Gy），放疗结束后立即进行免疫治疗，此时放疗就像是去刺激人体的免疫一样，不会产生副作用，后续再联合免疫治疗，是能够观察到疗效的。

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小结

广泛期SCLC仍是预后最差的恶性肿瘤之一，虽然近年来免疫治疗在广泛期SCLC中取得了重大突破，但疗效并不理想，而如今人们逐渐意识到放疗在免疫治疗时代中的潜在价值。

目前广泛期SCLC中放疗联合免疫治疗的应用已经取得初步进展，当然，低剂量放疗联合免疫（+化疗）要真正进入临床，还要走过很长一段探索之路，比如放疗的先后次序和时机，联合的免疫治疗药物类型，不良反应累加所致的安全性问题，都需要后续研究给出答案，那就期待我国学者们能够更进一步吧~

同时广大病友们也要有信心，虽然治疗的路程很艰辛，但随着药物研究的不断突破，治疗的路终会越走越宽！

参考文献

[1]Med. 2024 Jul 2:S2666-6340(24)00248-4.doi: 10.1016/j.medj.2024.06.002

[2]Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;379(23):2220-2229. doi:10.1056/NEJMoa1809064

[3]Herrera F G, Ronet C, Ochoa de Olza M, et al. Low-dose radiotherapy reverses tumor immune desertification and resistance to immunotherapy[J]. Cancer Discovery, 2022, 12(1): 108-133.

[4]甘科论,曾蓓蕾,马代远,放疗在广泛期小细胞肺癌中的应用研究进展.中华放射肿瘤学杂志,2024，33(05) : 466-471. DOI: 10.3760/cma.j.cn113030-20231022-00139

[5]Zhou X, Zhou L, Yao Z, et al. Safety and Tolerability of Low-Dose Radiation and Stereotactic Body Radiotherapy+ Sintilimab for Treatment-Naive Stage IV PD-L1+ Non-Small-Cell Lung Cancer Patients[J]. Clinical Cancer Research, 2023.

[6]https://cslide.ctimeetingtech.com/elcc24hybrid/attendee/confcal/session/list?q=194MO.

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文章声明：本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展，不涉及诊疗方案推荐，临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。