本帖最后由 拨云见日 于 2014-10-31 18:05 编辑 8 q9 v: p/ W8 I+ O4 h T; J
; p E! n$ b% w+ e* J(十六)：谋财不害命：中国的"免疫疗法"现状% G9 g) g/ [' r' W' H
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前两期介绍了一下"癌症免疫治疗"的最新进展，有好几个朋友问我：我亲人在国内接受了免疫治疗，为什么没有效果呢？
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有三个事实：" |$ t( K( ?" a
1、最近美国临床上证明有效的“免疫疗法”和中国目前广泛使用的“免疫疗法”（主要是CIK细胞疗法）不是一个东西；4 V6 ?+ M: A. [9 Q5 T% O1 X4 l) E
2、“CIK免疫疗法”是在炒欧美十多年前的冷饭，这种疗法欧美临床实验失败，已经被淘汰了；/ T# D+ A3 c7 i; K4 q; }, [2 P
3、中国门目繁多“免疫疗法”没有任何一种经过严格临床测试，也没人任何一种得到了官方审批，所以既不合格，又不合法。! j4 U6 L5 @7 f* l
4 \7 e7 @5 P0 }! @. T谋财不害命，也许是对中国免疫疗法的最佳概括。
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6 b. w1 }7 B# z) K. Q# A在"金钱至上"的社会中，科学显然不是最重要的东西。食品行业出现"谋财害命"的事情屡见不鲜（比如婴儿奶粉）；在医药和保健品领域，由于有一定的监管，"谋财害命"的例子比较少，但是"谋财不害命"的事情很多。只要政府不作为，如果不死不残，做假药假保健品和在街边卖馒头的风险差不多。什么时候听说过病人纯粹因为治疗方法无效，或者保健品无效而把医院或者公司告倒的？, X3 J* r; f T. n
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这么多年来，中国无数三级甲等医院大量使用，并推广在临床上已经证明无效的"免疫疗法"让人触目惊心。医院和医生不同于商家，他们代表着病人全部的信任和希望，对病人使用明知无效的治疗手段并收取高额费用，实在不算"取之有道"。我这里不想讨论中国在"免疫治疗"这件事情上监管上的漏洞，大家有兴趣看看果壳网这篇文章中列出的一系列文章就清楚了（1）。9 k9 l3 U5 U+ D0 ?9 F' x
9 X ]; C* u _" c我主要想回到科学上，尝试解释一下为什么目前在中国泛滥的CIK免疫疗法没有效果。
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“癌症免疫疗法"是个特别模糊的词汇，广义地说，任何通过调节免疫系统来攻击癌细胞的方法都可以归于这一类，比如100多年前尝试用病毒或者细菌来治疗癌症现在看来都应该属于免疫治疗；狭义地来讲，现在常说的"免疫疗法"主要分为两类，第一类是细胞疗法，就是通过直接向病人输入激活的免疫细胞来治疗癌症；第二类是干预疗法，就是通过药物或者疫苗来激活病人体内的免疫细胞来治疗癌症。
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6 A, ?1 W; ~( h# q4 w中国现在有的是第一类：细胞疗法。
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& O9 I3 Z" I, K# _& r* J免疫细胞疗法从上世纪80年代开始在美国进入临床实验，到目前至少经历了4代：
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( u2 U( Q* p! ~, v R; o+ k第一代叫LAK细胞疗法，LAk中文全称是"淋巴因子激活的杀伤细胞"。它的基本原理是从病人外周血中提取细胞，然后在体外用"人白细胞介素-2"（IL-2）来诱导产生有杀死细胞作用的"杀伤性免疫细胞"（注意不是特异杀死癌细胞），最后把这些"杀伤性免疫细胞"输回病人体内。20多年前有报道说LAK有一定效果，但是副作用比较强 （2），后来的大规模临床实验证明LAK无效。( Q0 R r0 P' p3 H
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第二代就是CIK细胞疗法，CIK中文全称是"细胞因子激活的杀伤细胞”, 看名字就知道它其实和LAK很像。它也是从病人或者病人亲属外周血中提取免疫细胞，体外激活以后输给癌症病人。最主要的区别是体外激活细胞的时候除了用"人白细胞介素-2"，还加上了一些别的因子（3）。和LAK比，理论上CIK得到的"杀伤性免疫细胞"更多更强。但目前为止，没有大规模临床实验证明CIK有效。. b1 x5 H3 }, d
3 ]2 b/ V4 E3 h T2 f5 U第三代是CIK-DC细胞疗法，全称是"细胞因子激活的杀伤细胞-树突状细胞"混合疗法。它和CIK相比，往病人体内除了输入”杀伤性免疫细胞“，还同时输入一种叫”树突状细胞“的东西。树突状细胞因为长得像树杈得名，是免疫系统很重要的一部分。树突细胞并不直接杀死细胞，它的作用是告诉别的免疫细胞去杀什么细胞，有点像带警察抓犯人的警犬。在CIK-DC疗法中，树突状细胞先会和肿瘤细胞混合一下，算是"闻闻味道"，然后把这种树突状细胞和”杀伤免疫细胞“一起输回病人体内，理论上杀死癌症细胞的能力应该更强。可惜目前为止，没有大规模临床实验证明CIK-DC有效。- K4 x; n( l, i* S. X+ |. l
& Z( H1 m: B5 _) X5 \) O4 H5 B% \, x第四代是我最近专门讲过的CAR-T，全称"嵌合抗原受体T细胞免疫疗法"。最近美国的临床实验结果看起来让人振奋，有望明年被批准治疗白血病和淋巴癌。有兴趣的可以去翻看上两期的文章，这里就不详细讲了。6 a! f+ f9 q9 N: C7 p8 E; k
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中国的免疫治疗现在还停留在第二代的CIK疗法，一个10多年前就开始在欧美尝试然后放弃，目前为止没有任何临床实验证明其有效的疗法。我刚刚去查询了权威的临床实验数据库，目前登记在案的，仍在进行的CIK相关的临床实验只有35个，全部在中国！（4）
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这正常么？！1 b* t8 X/ r6 }% U3 M+ j- `3 v
- U) Z3 _1 u9 _& ?7 O/ D' }* u* |& z X# eCIK疗法并不是中国的发明，美国人最早尝试了很多年，但是区别在于美国临床实验失败后没法上市就放弃了，在中国没人管，所以就继续给病人用，反正能卖钱。' x ]2 a3 ]5 r6 v% O* _4 x T5 q
, L# y/ i% q6 O% P, y9 v" H为什么CIK疗法无效呢？
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+ D# Q) V4 q4 G5 J6 I, U+ c7 q两个主要原因：一是靶向性不明，二是癌症的免疫逃逸。
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' f$ v( E0 s% D) x5 jCIK疗法的本质是向病人输入大量的免疫细胞，希望它们能够杀死癌细胞。但是这有一个很大的问题：靶向性不明。' p$ G" S8 Z% F) K7 b8 m( t" M
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杀伤性免疫细胞的作用是很广的，它们要杀细菌，杀病毒，杀各种各样的坏细胞，总之绝大多数都不是用来杀癌细胞的。因此，虽然CIK疗法给病人输入了大量的免疫细胞，其中能真正对肿瘤细胞起作用的微乎其微，效果自然很有限。这就像我们想装修房子，请来了100个技术工人，结果99个都是南翔技校开挖掘机的，水平高是高，但是不对路，没用啊！
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第三代CIK-DC疗法的出现从一定程度上就是为了增加CIK疗法的靶向性：希望通过树突状细胞的指引，让免疫细胞来更有效地杀死癌细胞。但是不幸的是临床上CIK-DC疗法看来效果也是很有限，因为它也无法突破CIK疗法的第二个瓶颈：癌症的免疫抑制。
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( D* g7 E( S8 g2 M绝大多数癌症细胞在刚出现的时候，就会被免疫系统识别并清除，"扼杀在襁褓中"，这就是身体对癌症的”免疫监控“。这非常重要，要不然人类得癌症的岁数可能得提前几十年了。但是突然有一天进化出了一个癌细胞，它很好地伪装了自己，告诉免疫系统："自己人！别开枪！" 这样的癌细胞逃脱了免疫监控，才能形成癌症。因此所有临床上的癌症都进化出了一套避开免疫系统识别的办法，这就是癌症的“免疫抑制”。 有了"免疫逃逸"，无论你输入多少免疫细胞也没用。% P* q' F$ r* J5 x
9 a6 O$ u' ~/ U& @$ g/ c这样，靶向不明加上癌症天生对免疫系统的抑制，导致CIK，或者CIK-DC对绝大多数病人无效。% k* J5 i; P; a: ?, v
, }: R" e8 W! D' d% r最近两年，临床上证明有效的两类免疫治疗手段恰恰是针对这两个原因开发的：CAR-T疗法解决了第一个靶向问题，直接让免疫细胞像导弹一样打向癌细胞；第二大类有效的免疫治疗药物专门阻断癌症细胞的”免疫逃逸“，因此解决了第二个问题。8 D! H: |) o; @1 I
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CIK，CIK-DC并不是伪科学，但是很多临床实验已经证明它们单独使用无效。从科学理论上来说，CIK（或CIK-DC) 和阻止癌症免疫逃逸的药物（比如PD-1抑制剂）结合应该会有不错的效果。中国医院和医生应该尽快进行这方面的临床实验，而不要沉迷于继续用无效的"免疫治疗"来创收，治好癌症病人带来的成就感和社会价值岂是金钱可比。
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4 B- p9 F. k$ F4 T9 u( k6 }2 V& n参考文献：; g* z* c( l7 h' \% t3 e
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1、http://www.guokr.com/post/626138/
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2、Rosenberg SA, Lotze MT, Muul LM, et al. Observations on the systemic administration of autologous lymohokine-activated killer cells and recombinant interleukin-2 to patients with metastatic cancer. 1985, New England Journal of Medicine 313: 1485–928 w! _0 Q4 n7 m
" q- C6 @8 x" g9 e4 A3、http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=5581236 k/ g* u- \# N: Q+ z1 |: h
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4、http://www.cancer.gov/clinicaltr ... colsearchid=6187588 |
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